재발성·불응성 B-ALL에서 CAR T세포 치료: 높은 관해율, 새로운 동종 유래 치료제, TP53 예후 영향
재발성/불응성 B-ALL에서 CAR T세포 치료는 통합 완전 관해율 83.4%를 보였으며, 4-1BB CD19 표적 구조물이 가장 우수한 효능과 안전성을 나타냈다. 비유전자편집 동종 유래 ThisCAR-T의 1상 임상시험에서 유망한 활성이 확인됐고, TP53 변이는 강력한 불량 예후 인자로 확인됐다.
키메라 항원 수용체(CAR) T세포 치료는 재발성/불응성 B세포 전구 세포 급성 림프모구백혈병(R/R B-ALL) 치료 환경을 혁신적으로 변화시켰으며, 40개 임상시험에서 통합 완전 관해율 83.4%를 보였지만, 지속적인 반응은 여전히 주요 과제로 남아 있다. 비유전자편집, CD19 표적 동종 유래 CAR-T 세포 제품인 ThisCAR-T의 1상 임상시험에서는 좋은 안전성 프로필과 유망한 항백혈병 활성이 입증되었고, 후향적 연구에서는 tisagenlecleucel로 치료받은 소아 및 젊은 성인 환자에서 TP53 변이가 강력한 불량 예후 인자로 확인되었다.
자가 유래 CAR-T 세포 치료는 R/R B-ALL에서 효과적이지만, 제조 실패, 높은 비용, 제한된 접근성으로 인해 임상 적용에 제약이 있다. 유전자편집 동종 유래 CAR-T 세포는 즉시 사용 가능한 대안을 제공하지만, 게놈 불안정성과 이식편대숙주병(GVHD)에 대한 우려는 여전히 남아 있다.
1상 임상시험에서 11명의 환자가 ThisCAR-T를 1 × 10^6, 3 × 10^6, 5 × 10^6 cells/kg의 용량으로 증량 투여받았다. 1명의 환자는 주입 후 중도 탈락했다. 나머지 10명 중 8명에서 사이토카인 방출 증후군이 발생했으며, 그중 7명은 1~2등급, 1명은 3등급이었다. 면역 효과세포 연관 신경독성 증후군은 2명에서 발생했다(각각 1등급과 4등급). GVHD는 관찰되지 않았다. 28일째에 평가 가능한 9명 중 8명이 완전 관해(CR) 또는 불완전 혈액학적 회복을 동반한 CR(CRi)을 달성했다. 중앙 추적 관찰 기간 31개월에서 1년 무진행 생존율과 전체 생존율은 각각 30%와 40%였다.
단일 센터 후향적 연구에서는 tisagenlecleucel로 치료받은 소아 및 젊은 성인 R/R B-ALL 환자 69명을 대상으로 TP53 변이(돌연변이 및/또는 결실)의 예후 영향을 평가했다. 샘플이 확보된 49명 중 17명(34.7%)에서 TP53 변이가 확인되었다. 이 환자들은 유전적 위험군과 무관하게 유의하게 낮은 관해율(68.8% 대 93.8%, p = 0.033)과 더 나쁜 무사건 생존율(EFS) 및 전체 생존율(OS)을 보였다. 중앙 EFS는 TP53 변이군에서 3.8개월(95% CI: 1.2–NE), TP53 야생형에서 50.9개월(95% CI: 23.9–NE)이었다. 3년 EFS와 OS는 TP53 변이군에서 각각 33.1%와 37.2%, TP53 야생형에서 56.2%와 81.2%였다(p = 0.0069 및 p = 0.0010). 이번 연구 결과는 TP53 변이가 강력한 불량 예후 인자임을 확인하며, TP53 변이 선별 검사는 조기 강화 치료(조기 조혈모세포 이식 포함)와 같은 위험 적응 전략을 안내할 수 있다.
40개 임상시험(총 1,540명의 R/R B-ALL 환자 포함)에서 다양한 CAR T세포 구조물의 효능과 안전성을 비교한 체계적 문헌 고찰 및 메타분석에서 통합 완전 관해율은 83.4%(I2 = 49%), 미세잔존질환 음성 완전 관해(MRDneg-CR/CRi)율은 92.7%(I2 = 48%)로 나타났다. 4-1BB 공동자극 도메인 구조물은 CD28에 비해 더 높은 MRDneg-CR/CRi율(94.0% 대 84.4%, p = 0.048)과 더 낮은 면역 효과세포 연관 신경독성 증후군 발생률을 보였다. 또한 CD19 또는 CD19/CD22를 표적으로 하는 CAR T세포 제품은 CD22 단독 표적 제품보다 더 높은 MRDneg-CR/CRi율을 나타냈다. 이러한 결과는 CD19를 표적으로 하는 4-1BB 기반 CAR T세포 치료가 R/R B-ALL에서 최상의 효능과 안전성 프로필을 제공함을 시사한다.