研究推动CAR T细胞疗法安全性：可远程控制开关与风险预测研究

研究人员开发出一种CAR T细胞，可使用venetoclax这一已在临床应用的抗癌药物按需快速“关机”。由Ludwig Lausanne与École Polytechnique Fédérale de Lausanne（EPFL）的研究人员领衔的团队在最新一期《Nature Chemical Biology》发表了这些新型CAR-T细胞的设计与临床前评估结果，并在小鼠肿瘤模型中证明其既有效又可控。

这种可远程控制的CAR-T细胞采用一种名为“drug-regulated off-switch PPI CAR”（DROP-CAR）的“药物调控关闭开关”，将开关设置在细胞外侧。位于细胞内的CAR信号元件与细胞外的一段蛋白条带相连接。该条带末端携带一个通过计算设计的人源结构域，称为dmLD3，可与名为BCL-2的蛋白以极高亲和力结合。CAR用于识别肿瘤的抗体在其尾端携带dmLD3所识别的BCL-2片段。

在这种自发的蛋白-蛋白相互作用的维系下，CAR在venetoclax破坏该相互作用之前始终保持完整且功能正常。一旦相互作用被打断，dmLD3与BCL-2结构域便会解离，CAR随之解体，相当于关闭CAR-T细胞的“灯”。当停止使用venetoclax后，CAR可重新组装，CAR-T细胞又会恢复杀伤癌细胞的能力。

这种远程控制并不会触发CAR-T细胞自我毁灭——许多方案正是以此来应对该挑战——而是仅促使它们从癌细胞靶点脱离并“掉落”。与以往可控CAR设计不同，该系统仅使用人源蛋白组分，并采用一种已获临床批准、且不具免疫抑制作用的药物，通过直接在细胞-细胞接触层面干扰CAR-T细胞与肿瘤细胞的结合。

这种对CAR-T细胞活性的控制能力也可能有助于缓解一种称为T细胞“耗竭”（exhaustion）的现象，而这正是许多基于T细胞的免疫治疗失败的重要原因之一。在肿瘤免疫抑制性微环境中，T细胞持续且无效的刺激会导致耗竭，使T细胞进入功能迟缓状态，无法杀伤其靶细胞。既往研究显示，在积极靶向肿瘤的阶段之间给予CAR-T细胞一定的“休息期”，可以逆转驱动耗竭的基因组改变，并提升其功能效力。

另一方面，Children's Hospital Los Angeles的团队正在开展一项前所未有的前瞻性研究，旨在识别可帮助预测儿科患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）风险的脑部与生物学标志物。该研究获得美国National Institutes of Health 450万美元资助，目标是弥补在预测哪些儿童会出现这一严重并发症方面的关键缺口。

ICANS影响30%至50%的接受CAR T细胞疗法的儿科患者，可引发头痛、意识混乱、癫痫发作，并在少数情况下导致脑肿胀和死亡。尽管多数急性淋巴细胞白血病（ALL）患者通过CAR T细胞疗法可获得缓解，但临床医生无法预测哪些儿童会发生神经毒性。

该研究的一个独特之处在于其为前瞻性设计：团队在CAR T细胞疗法前、治疗期间及治疗后持续随访患者。这一设计使研究人员能够追踪大脑与免疫系统随时间的变化，并识别可能有助于预测儿童是否可能发生ICANS的生物标志物。以往大多数研究为回顾性研究，即在神经毒性已发生之后再回头分析。

这项为期5年的研究目前已进行过半，团队已纳入近50名患者以及20名健康对照。研究人员也正准备将研究扩展至另外两家本地机构。

团队的早期数据提示：既往存在脑损伤的儿童——可能源自先前治疗（包括化疗）以及持续疾病本身——可能最易发生ICANS。尽管这些发现仍属初步，但进一步凸显在CAR T细胞疗法开始前收集详尽脑部数据的重要性。

为更好理解这些易感因素，研究人员正结合先进的脑MRI方法，并同步分析来自脑脊液与血液的生物学数据。其中一个重点方向是：在最终出现神经毒性的儿童中，血脑屏障——有助于调控何种物质进入大脑的保护层——是否发生了破坏。

重要的是，该研究被设计为对儿童进行长期随访。即使ICANS在临床上缓解，团队仍将继续监测患者，以更好了解是否会对脑发育、认知或功能造成持久影响。