Pesquisadores avançam na segurança da terapia com células CAR T com controle remoto e estudos de previsão de risco
Novos estudos abordam a segurança da terapia com células CAR T por meio de um interruptor liga-desliga controlado por venetoclax e de um estudo prospectivo que identifica marcadores de risco de neurotoxicidade em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda. As iniciativas buscam tornar a terapia mais controlável e prever quais crianças podem desenvolver ICANS.
Pesquisadores desenvolveram uma célula CAR T que pode ser rapidamente desligada sob demanda usando venetoclax, um medicamento contra o câncer já utilizado na prática clínica. A equipe, liderada por pesquisadores do Ludwig Lausanne e da École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), relatou na edição atual da Nature Chemical Biology o desenho e a avaliação pré-clínica dessas novas células CAR-T, demonstrando tanto sua eficácia quanto sua controlabilidade em modelos murinos de câncer.
A nova célula CAR-T controlada remotamente utiliza um "PPI CAR com chave de desligamento regulada por fármaco" (DROP-CAR), que posiciona o interruptor na parte externa da célula. O componente de sinalização do CAR no interior da célula está ligado a uma faixa de proteína na parte externa. Essa faixa carrega, na extremidade, um domínio humano projetado computacionalmente conhecido como dmLD3, que se liga a uma proteína chamada BCL-2 com afinidade muito alta. O anticorpo sensor de câncer do CAR carrega, na sua extremidade caudal, o trecho de BCL-2 reconhecido por dmLD3.
Mantido unido por essa interação espontânea proteína-proteína, o CAR permanece íntegro e funcional até que o venetoclax interrompa essa interação. Nesse ponto, os domínios dmLD3 e BCL-2 se desligam, o CAR se desagrega e as “luzes” da célula CAR-T se apagam. Quando o venetoclax é retirado, o CAR se reconstitui e as células CAR-T voltam a matar células cancerosas.
O controle remoto não desencadeia a autodestruição das células CAR-T — abordagem adotada por muitos outros para esse desafio —, mas simplesmente as induz a se desengajarem e se desprenderem de seus alvos tumorais. Diferentemente de desenhos anteriores de CAR controláveis, o sistema utiliza apenas componentes proteicos humanos e um fármaco clinicamente aprovado e não imunossupressor para interromper diretamente a ligação das células CAR-T às células tumorais.
Essa capacidade de controlar a atividade das células CAR-T também pode ajudar a mitigar um fenômeno conhecido como "exaustão" de células T, que explica o fracasso de muitas imunoterapias baseadas em células T. Causada pela estimulação contínua e não produtiva das células T no microambiente imunossupressor dos tumores, a exaustão empurra as células T para um estado funcionalmente lento, no qual elas são incapazes de matar suas células-alvo. Estudos anteriores mostraram que oferecer às células CAR-T períodos de descanso entre episódios de direcionamento ativo ao tumor pode reverter as alterações genômicas que impulsionam a exaustão e aumentar sua eficácia funcional.
Separadamente, uma equipe do Children's Hospital Los Angeles está conduzindo um estudo prospectivo inédito para identificar marcadores cerebrais e biológicos que possam ajudar a prever o risco de síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS) em pacientes pediátricos. Financiado por uma doação de US$ 4,5 milhões do National Institutes of Health, o estudo busca preencher uma lacuna crítica: prever quais crianças apresentarão essa complicação grave.
A ICANS afeta 30% a 50% dos pacientes pediátricos tratados com terapia com células CAR T e pode causar dor de cabeça, confusão, convulsões e — em casos raros — inchaço cerebral e morte. Embora a maioria dos pacientes alcance remissão com a terapia com células CAR T para leucemia linfoblástica aguda (ALL), os clínicos não conseguem prever quais crianças apresentarão neurotoxicidade.
Um aspecto único do estudo é seu caráter prospectivo, com a equipe acompanhando os pacientes antes, durante e após a terapia com células CAR T. Esse desenho permite aos pesquisadores rastrear como o cérebro e o sistema imune mudam ao longo do tempo e identificar biomarcadores que possam ajudar a prever se uma criança tem probabilidade de desenvolver ICANS. A maioria dos estudos anteriores foi retrospectiva, analisando os casos após a neurotoxicidade já ter ocorrido.
Agora na metade do estudo de cinco anos, a equipe já inscreveu quase 50 pacientes, além de 20 controles saudáveis. Os pesquisadores também estão se preparando para expandir o estudo para duas instituições locais adicionais.
Os dados iniciais da equipe sugerem que crianças com dano cerebral pré-existente — possivelmente decorrente de tratamentos prévios, incluindo quimioterapia, e de doença em curso — podem ser as mais vulneráveis a desenvolver ICANS. Embora esses achados sejam preliminares, eles reforçam a importância de coletar dados cerebrais detalhados antes do início da terapia com células CAR T.
Para entender melhor essas vulnerabilidades, os pesquisadores estão usando métodos avançados de ressonância magnética (MRI) cerebral, juntamente com dados biológicos coletados do líquido cefalorraquidiano e do sangue. Uma área de foco é avaliar se a barreira hematoencefálica — a camada protetora que ajuda a regular o que entra no cérebro — está rompida em crianças que posteriormente desenvolvem neurotoxicidade.
É importante destacar que o estudo foi desenhado para acompanhar as crianças a longo prazo. Mesmo após a ICANS se resolver clinicamente, a equipe continuará monitorando os pacientes para compreender melhor se há efeitos duradouros no desenvolvimento cerebral, na cognição ou na função.