遠隔制御とリスク予測研究でCAR T細胞療法の安全性を前進
新たな研究により、臨床使用中の抗がん薬venetoclaxでオン・オフを切り替えられるDROP-CAR T細胞が提案され、細胞を破壊せずに活性を制御できる可能性が示された。さらに、小児ALL患者を対象とした前向き研究がICANSのリスクマーカー同定を進めており、既存の脳障害を持つ子どもが脆弱である可能性が示唆されている。
研究者らは、臨床で既に使用されている抗がん薬venetoclaxを用いて、必要に応じて迅速にオフへ切り替えられるCAR T細胞を開発した。Ludwig LausanneおよびÉcole Polytechnique Fédérale de Lausanne（EPFL）の研究者が率いるチームは、Nature Chemical Biology最新号で、これら新規CAR-T細胞の設計と前臨床評価を報告し、がんのマウスモデルにおいて有効性と制御可能性の両方を示した。
この遠隔制御型CAR-T細胞には、スイッチを細胞外に配置した「薬剤制御オフスイッチPPI CAR」（DROP-CAR）が搭載されている。細胞内のCARのシグナル伝達コンポーネントは、細胞外のタンパク質ストリップに連結されている。そのストリップ先端には、dmLD3として知られる計算設計されたヒトドメインが付加されており、BCL-2と呼ばれるタンパク質に極めて高い親和性で結合する。CARのがん認識抗体は、そのC末端側にdmLD3が認識するBCL-2の一部を備えている。
この自発的なタンパク質間相互作用によって保持されるため、CARはvenetoclaxがその相互作用を阻害するまで、完全な形を保って機能し続ける。阻害が起こるとdmLD3ドメインとBCL-2ドメインが解離し、CARが分解してCAR-T細胞の「スイッチ」がオフになる。venetoclaxを中止すると、CARは再構成され、CAR-T細胞は再びがん細胞の殺傷を再開する。
この遠隔制御は、同様の課題に対して多くの研究が採用してきたCAR-T細胞の自己破壊を誘導するものではなく、単にがん標的から離脱して剥がれ落ちるよう促すだけである。従来の制御可能なCAR設計と異なり、このシステムはヒトタンパク質成分のみを用い、臨床承認済みで免疫抑制作用のない薬剤により、CAR-T細胞による腫瘍細胞結合を直接的に阻害する。
CAR-T細胞活性を制御できることは、T細胞ベースの免疫療法の多くが失敗する原因となるT細胞の「疲弊（exhaustion）」と呼ばれる現象の軽減にも役立つ可能性がある。腫瘍の免疫抑制性微小環境における持続的かつ非生産的な刺激によって引き起こされる疲弊は、T細胞を機能的に鈍い状態へ追い込み、標的細胞を殺せなくする。先行研究では、CAR-T細胞に活発な腫瘍標的化の合間に休息期間を与えることで、疲弊を駆動するゲノム変化が可逆化し、機能的有効性が高まる可能性が示されている。
一方で、Children's Hospital Los Angelesのチームは、小児患者における免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）のリスク予測に役立つ可能性のある脳および生物学的マーカーを同定する、初の前向き研究を実施している。National Institutes of Healthからの450万ドルの助成を受けた本研究は、この重篤な合併症をどの子どもが経験するのかを予測する上での重大なギャップの解消を目指している。
ICANSはCAR T細胞療法を受ける小児患者の30%〜50%に発生し、頭痛、錯乱、けいれんを引き起こし、まれに脳腫脹や死亡に至ることがある。急性リンパ芽球性白血病（ALL）に対するCAR T細胞療法で多くの患者が寛解に到達する一方、臨床医はどの子どもが神経毒性を発症するかを予測できない。
本研究の特徴の1つは前向きデザインであり、チームがCAR T細胞療法の前・最中・後にわたって患者を追跡している点である。この設計により、研究者は脳と免疫系が時間とともにどのように変化するかを追跡でき、子どもがICANSを発症しやすいかどうかを予測するのに役立つバイオマーカーの同定が可能となる。これまでの多くの研究は後ろ向きで、神経毒性が既に起きた後に振り返って解析していた。
5年研究の中間地点にある現在、チームは健常対照20人に加え、約50人の患者を登録している。研究者らはまた、地域の追加2施設へ研究を拡大する準備も進めている。
チームの初期データは、化学療法を含む既往治療や持続する疾患に起因する可能性のある、既存の脳障害を有する子どもがICANS発症に最も脆弱である可能性を示唆している。これらの所見は予備的ではあるが、CAR T細胞療法開始前に詳細な脳データを収集する重要性を裏付ける。
こうした脆弱性をよりよく理解するため、研究者らは高度な脳MRI手法を、脳脊髄液および血液から収集した生物学的データと併用している。焦点の1つは、脳への侵入物を調節する保護層である血液脳関門が、のちに神経毒性を発症する子どもで破綻しているかどうかである。
重要なのは、本研究が子どもたちを長期に追跡するよう設計されている点である。ICANSが臨床的に消失した後も、チームは、脳の発達、認知、または機能に持続的な影響があるかどうかをよりよく理解するために、患者のモニタリングを継続する。