Forscher verbessern die Sicherheit von CAR-T-Zellen mit Fernsteuerung und Studien zur Risikovorhersage

Forscher haben eine CAR-T-Zelle entwickelt, die sich bei Bedarf schnell mit venetoclax abschalten lässt – einem Krebsmedikament, das bereits klinisch eingesetzt wird. Das Team unter Leitung von Forschern von Ludwig Lausanne und der École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) berichtete in der aktuellen Ausgabe von Nature Chemical Biology über das Design und die präklinische Evaluation dieser neuen CAR-T-Zellen und zeigte in Mausmodellen von Krebs sowohl ihre Wirksamkeit als auch ihre Steuerbarkeit.

Die neue fernsteuerbare CAR-T-Zelle verfügt über eine „drug-regulated off-switch PPI CAR“ (DROP-CAR), bei der sich der Schalter an der Außenseite der Zelle befindet. Die Signalkomponente des CAR im Zellinneren ist mit einem Proteinstreifen auf der Außenseite der Zelle verbunden. Dieser Streifen trägt an seiner Spitze eine computergestützt entwickelte humane Domäne namens dmLD3, die mit sehr hoher Affinität an ein Protein namens BCL-2 bindet. Der krebserkennende Antikörper des CAR trägt an seinem Schwanzende den Teil von BCL-2, der von dmLD3 erkannt wird.

Zusammengehalten durch diese spontane Protein-Protein-Interaktion bleibt das CAR intakt und funktionsfähig, bis venetoclax diese Interaktion stört. Dann lösen sich die dmLD3- und BCL-2-Domänen voneinander und das CAR fällt auseinander – die CAR-T-Zelle wird sozusagen „ausgeschaltet“. Wird venetoclax abgesetzt, setzt sich das CAR wieder zusammen und die CAR-T-Zellen beginnen erneut, Krebszellen abzutöten.

Die Fernsteuerung löst keine Selbstzerstörung der CAR-T-Zellen aus – so wie viele andere dieses Problem angegangen sind –, sondern veranlasst sie lediglich, sich zu lösen und von ihren malignen Zielstrukturen abzufallen. Anders als bei früheren steuerbaren CAR-Designs nutzt das System ausschließlich humane Proteinkomponenten sowie ein klinisch zugelassenes, nicht immunsuppressives Medikament, um die Bindung der CAR-T-Zellen an Tumorzellen direkt zu unterbrechen.

Diese Möglichkeit, die Aktivität von CAR-T-Zellen zu kontrollieren, könnte auch helfen, ein Phänomen zu mindern, das als T‑Zell-„Erschöpfung“ (exhaustion) bekannt ist und für das Versagen vieler T‑zellbasierter Immuntherapien verantwortlich ist. Ausgelöst durch die kontinuierliche und unproduktive Stimulation von T‑Zellen im immunsuppressiven Mikroumfeld von Tumoren versetzt die Erschöpfung T‑Zellen in einen funktionell trägen Zustand, in dem sie ihre Zielzellen nicht mehr abtöten können. Frühere Studien haben gezeigt, dass Ruhephasen für CAR‑T‑Zellen zwischen Phasen aktiver Tumorbekämpfung die genomischen Veränderungen, die die Erschöpfung antreiben, rückgängig machen und ihre funktionelle Wirksamkeit steigern können.

Unabhängig davon führt ein Team am Children's Hospital Los Angeles eine bislang einzigartige prospektive Studie durch, um Hirn- und biologische Marker zu identifizieren, die helfen könnten, das Risiko für ein immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome (ICANS) bei pädiatrischen Patienten vorherzusagen. Finanziert durch einen NIH-Zuschuss in Höhe von 4,5 Millionen US-Dollar zielt die Studie darauf ab, eine entscheidende Lücke zu schließen: vorherzusagen, welche Kinder diese schwerwiegende Komplikation entwickeln.

ICANS betrifft 30% bis 50% der pädiatrischen Patienten, die mit CAR-T-Zelltherapie behandelt werden, und kann Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfälle und – in seltenen Fällen – Hirnschwellung und Tod verursachen. Obwohl die meisten Patienten mit CAR‑T‑Zelltherapie bei akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) eine Remission erreichen, können Kliniker nicht vorhersagen, welche Kinder eine Neurotoxizität entwickeln.

Ein einzigartiger Aspekt der Studie ist ihr prospektives Design: Das Team begleitet die Patienten vor, während und nach der CAR‑T‑Zelltherapie. Dadurch können die Forscher verfolgen, wie sich Gehirn und Immunsystem im Zeitverlauf verändern, und Biomarker identifizieren, die möglicherweise vorhersagen, ob ein Kind wahrscheinlich ICANS entwickelt. Die meisten früheren Studien waren retrospektiv und blickten erst zurück, nachdem die Neurotoxizität bereits aufgetreten war.

Zur Halbzeit der fünfjährigen Studie hat das Team nahezu 50 Patienten sowie 20 gesunde Kontrollen eingeschlossen. Die Forscher bereiten außerdem vor, die Studie auf zwei weitere lokale Einrichtungen auszuweiten.

Die ersten Daten des Teams deuten darauf hin, dass Kinder mit bereits bestehender Hirnschädigung – möglicherweise durch frühere Behandlungen einschließlich Chemotherapie und durch anhaltende Erkrankung – am anfälligsten für die Entwicklung von ICANS sein könnten. Auch wenn diese Ergebnisse vorläufig sind, unterstreichen sie die Bedeutung, vor Beginn der CAR‑T‑Zelltherapie detaillierte Hirndaten zu erheben.

Um diese Vulnerabilitäten besser zu verstehen, setzen die Forscher fortgeschrittene MRT-Methoden des Gehirns ein, ergänzt durch biologische Daten aus Liquor cerebrospinalis und Blut. Ein Schwerpunkt ist die Frage, ob die Blut-Hirn-Schranke – die Schutzschicht, die mitreguliert, was ins Gehirn gelangt – bei Kindern gestört ist, die später eine Neurotoxizität entwickeln.

Wichtig ist, dass die Studie auf eine langfristige Nachbeobachtung der Kinder ausgelegt ist. Selbst nachdem ICANS klinisch abgeklungen ist, wird das Team die Patienten weiter überwachen, um besser zu verstehen, ob es bleibende Auswirkungen auf die Hirnentwicklung, die Kognition oder die Funktion gibt.