Investigadores mejoran la seguridad de las células CAR T con control remoto y estudios de predicción de riesgo
Nuevas investigaciones abordan la seguridad de la terapia con células CAR T mediante un interruptor de encendido/apagado controlado por venetoclax y un estudio prospectivo que busca marcadores de riesgo de neurotoxicidad en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda. Los hallazgos podrían permitir un control más preciso de la actividad de las CAR T y una mejor predicción de ICANS.
Investigadores han desarrollado una célula CAR T que puede apagarse rápidamente a demanda mediante venetoclax, un fármaco contra el cáncer ya en uso clínico. El equipo, liderado por investigadores de Ludwig Lausanne y la École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), informó en el número actual de Nature Chemical Biology sobre el diseño y la evaluación preclínica de estas nuevas células CAR-T, demostrando tanto su eficacia como su capacidad de control en modelos murinos de cáncer.
La nueva célula CAR-T con control remoto incorpora un «drug-regulated off-switch PPI CAR» (DROP-CAR) que sitúa el interruptor en el exterior de la célula. El componente de señalización del CAR dentro de la célula está unido a una tira de proteína en el exterior de la célula. Esa tira lleva en su extremo un dominio humano diseñado por métodos computacionales conocido como dmLD3, que se une a una proteína llamada BCL-2 con una afinidad muy alta. El anticuerpo del CAR que detecta el cáncer lleva en su extremo distal la porción de BCL-2 reconocida por dmLD3.
Mantenido unido por esta interacción espontánea proteína-proteína, el CAR permanece intacto y funcional hasta que venetoclax interrumpe dicha interacción. En ese momento, los dominios dmLD3 y BCL-2 se separan y el CAR se desensambla, apagando la actividad de la célula CAR-T. Cuando se retira venetoclax, el CAR vuelve a ensamblarse y las células CAR-T regresan a la eliminación de las células cancerosas.
El control remoto no desencadena la autodestrucción de las células CAR-T —como han abordado este desafío muchos otros—, sino que simplemente las induce a desengancharse y desprenderse de sus dianas cancerosas. A diferencia de diseños previos de CAR controlables, el sistema utiliza únicamente componentes proteicos humanos y un fármaco clínicamente aprobado, no inmunosupresor, para interrumpir directamente la unión a la célula tumoral por parte de las células CAR-T.
Esta capacidad de controlar la actividad de las células CAR-T también podría ayudar a mitigar un fenómeno conocido como «agotamiento» de las células T, que explica el fracaso de muchas inmunoterapias basadas en células T. Provocado por la estimulación continua y no productiva de las células T en el microambiente inmunosupresor de los tumores, el agotamiento empuja a las células T a un estado funcionalmente lento en el que son incapaces de destruir sus células diana. Estudios previos han demostrado que ofrecer a las células CAR-T periodos de descanso entre episodios de direccionamiento tumoral activo puede revertir las alteraciones genómicas que impulsan el agotamiento y mejorar su eficacia funcional.
Por separado, un equipo del Children's Hospital Los Angeles está realizando un estudio prospectivo sin precedentes para identificar marcadores cerebrales y biológicos que puedan ayudar a predecir el riesgo de síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS) en pacientes pediátricos. Financiado con una subvención de 4,5 millones de dólares del National Institutes of Health, el estudio pretende abordar una brecha crítica: predecir qué niños experimentarán esta complicación grave.
ICANS afecta al 30% al 50% de los pacientes pediátricos tratados con terapia de células CAR T y puede causar cefaleas, confusión, convulsiones y —en casos raros— edema cerebral y muerte. Aunque la mayoría de los pacientes logra la remisión con la terapia de células CAR T para la leucemia linfoblástica aguda (ALL), los clínicos no pueden predecir qué niños presentarán neurotoxicidad.
Un aspecto singular del estudio es que es prospectivo, con el equipo siguiendo a los pacientes antes, durante y después de la terapia de células CAR T. Ese diseño permite a los investigadores rastrear cómo cambian el cerebro y el sistema inmunitario a lo largo del tiempo e identificar biomarcadores que puedan ayudar a predecir si es probable que un niño desarrolle ICANS. La mayoría de los estudios previos han sido retrospectivos, analizando los casos una vez que la neurotoxicidad ya se ha producido.
Ahora, a mitad del estudio de cinco años, el equipo ha reclutado a casi 50 pacientes, junto con 20 controles sanos. Los investigadores también se están preparando para ampliar el estudio a dos instituciones locales adicionales.
Los datos preliminares del equipo sugieren que los niños con daño cerebral preexistente —posiblemente por tratamientos previos, incluida la quimioterapia, y por la enfermedad en curso— podrían ser los más vulnerables a desarrollar ICANS. Aunque estos hallazgos son preliminares, refuerzan la importancia de recopilar datos cerebrales detallados antes de que comience la terapia de células CAR T.
Para comprender mejor estas vulnerabilidades, los investigadores están utilizando métodos avanzados de resonancia magnética cerebral (MRI) junto con datos biológicos obtenidos del líquido cefalorraquídeo y de la sangre. Un área de interés es si la barrera hematoencefálica —la capa protectora que ayuda a regular lo que entra en el cerebro— está alterada en los niños que posteriormente desarrollan neurotoxicidad.
De forma importante, el estudio está diseñado para hacer un seguimiento a largo plazo de los niños. Incluso después de que ICANS se resuelva clínicamente, el equipo continuará monitorizando a los pacientes para comprender mejor si existen efectos duraderos sobre el desarrollo cerebral, la cognición o la función.