Des chercheurs renforcent la sécurité des cellules CAR-T grâce à une commande à distance et à des études de prédiction du risque

Des chercheurs ont mis au point une cellule CAR-T pouvant être rapidement désactivée à la demande à l’aide de venetoclax, un médicament anticancéreux déjà utilisé en clinique. L’équipe, dirigée par des chercheurs de Ludwig Lausanne et de l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), a publié dans le numéro actuel de Nature Chemical Biology la conception et l’évaluation préclinique de ces nouvelles cellules CAR-T, démontrant à la fois leur efficacité et leur contrôlabilité dans des modèles murins de cancer.

La nouvelle cellule CAR-T télécommandée est dotée d’un « drug-regulated off-switch PPI CAR » (DROP-CAR), qui place l’interrupteur à l’extérieur de la cellule. Le composant de signalisation du CAR à l’intérieur de la cellule est relié à une bande de protéine à l’extérieur de la cellule. Cette bande porte à son extrémité un domaine humain conçu par calcul, appelé dmLD3, qui se lie avec une très forte affinité à une protéine nommée BCL-2. L’anticorps du CAR, qui détecte le cancer, porte à son extrémité terminale le fragment de BCL-2 reconnu par dmLD3.

Maintenu ensemble par cette interaction spontanée protéine-protéine, le CAR reste intact et fonctionnel jusqu’à ce que venetoclax perturbe cette interaction. À ce moment-là, les domaines dmLD3 et BCL-2 se désengagent et le CAR se désassemble, éteignant les cellules CAR-T. Lorsque venetoclax est arrêté, le CAR se réassemble et les cellules CAR-T reprennent la destruction des cellules cancéreuses.

Cette télécommande ne déclenche pas l’autodestruction des cellules CAR-T — comme beaucoup d’autres ont abordé ce défi — mais les incite simplement à se désengager et à se détacher de leurs cibles tumorales. Contrairement aux précédentes conceptions de CAR contrôlables, le système n’utilise que des composants protéiques humains et un médicament cliniquement approuvé, non immunosuppresseur, pour perturber directement la liaison aux cellules tumorales par les cellules CAR-T.

Cette capacité à contrôler l’activité des cellules CAR-T pourrait aussi aider à atténuer un phénomène appelé « épuisement » des lymphocytes T, qui explique l’échec de nombreuses immunothérapies fondées sur les lymphocytes T. Provoqué par une stimulation continue et non productive des lymphocytes T dans le microenvironnement immunosuppresseur des tumeurs, l’épuisement fait basculer les lymphocytes T dans un état de lenteur fonctionnelle, dans lequel ils sont incapables de tuer leurs cellules cibles. Des études antérieures ont montré qu’accorder aux cellules CAR-T des périodes de repos entre des phases de ciblage tumoral actif peut inverser les altérations génomiques qui alimentent l’épuisement et améliorer leur efficacité fonctionnelle.

Par ailleurs, une équipe du Children’s Hospital Los Angeles mène une étude prospective inédite visant à identifier des marqueurs cérébraux et biologiques susceptibles d’aider à prédire le risque de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) chez des patients pédiatriques. Financé par une subvention de 4,5 millions de dollars des National Institutes of Health, l’étude vise à combler une lacune majeure : prédire quels enfants présenteront cette complication grave.

L’ICANS touche 30% à 50% des patients pédiatriques traités par thérapie par cellules CAR-T et peut provoquer des maux de tête, de la confusion, des crises convulsives et — dans de rares cas — un œdème cérébral et le décès. Bien que la plupart des patients atteignent une rémission grâce à la thérapie par cellules CAR-T pour la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL), les cliniciens ne peuvent pas prévoir quels enfants développeront une neurotoxicité.

Un aspect distinctif de l’étude est son caractère prospectif : l’équipe suit les patients avant, pendant et après la thérapie par cellules CAR-T. Cette conception permet aux chercheurs de suivre l’évolution du cerveau et du système immunitaire au fil du temps et d’identifier des biomarqueurs pouvant aider à prédire si un enfant est susceptible de développer une ICANS. La plupart des études antérieures étaient rétrospectives, revenant sur les cas après l’apparition de la neurotoxicité.

À mi-parcours de l’étude sur cinq ans, l’équipe a inclus près de 50 patients, ainsi que 20 témoins sains. Les chercheurs se préparent également à étendre l’étude à deux autres institutions locales.

Les premières données de l’équipe suggèrent que les enfants présentant des lésions cérébrales préexistantes — possiblement dues à des traitements antérieurs, notamment la chimiothérapie, et à une maladie persistante — pourraient être les plus vulnérables au développement d’une ICANS. Bien que ces résultats soient préliminaires, ils renforcent l’importance de recueillir des données cérébrales détaillées avant le début de la thérapie par cellules CAR-T.

Pour mieux comprendre ces vulnérabilités, les chercheurs utilisent des méthodes avancées d’IRM cérébrale, parallèlement à des données biologiques recueillies à partir du liquide céphalo-rachidien et du sang. Un axe d’intérêt consiste à déterminer si la barrière hémato-encéphalique — la couche protectrice qui aide à réguler ce qui entre dans le cerveau — est altérée chez les enfants qui développent ensuite une neurotoxicité.

Point important : l’étude est conçue pour suivre les enfants à long terme. Même après la résolution clinique de l’ICANS, l’équipe continuera de surveiller les patients afin de mieux comprendre s’il existe des effets durables sur le développement cérébral, la cognition ou la fonction.