연구진, 원격 제어 및 위험 예측 연구로 CAR-T 세포 치료 안전성 강화

연구진이 이미 임상에서 사용 중인 항암제인 venetoclax를 활용해 필요할 때 신속하게 활동을 중단시킬 수 있는 CAR-T 세포를 개발했다. 루드비히 로잔 연구소와 로잔 연방 공과대학교(EPFL) 연구팀이 이끄는 이들은 'Nature Chemical Biology' 최신호에 새로운 CAR-T 세포의 설계 및 전임상 평가 결과를 발표하며, 암 생쥐 모델에서의 효능과 제어 가능성을 입증했다.

이 새로운 원격 제어 CAR-T 세포는 세포 외부에 스위치를 배치한 '약물 조절 오프 스위치 PPI CAR'(DROP-CAR)를 갖추고 있다. 세포 내부 CAR의 신호 전달 구성 요소는 세포 외부의 단백질 띠와 연결되어 있다. 이 단백질 띠 끝에는 BCL-2라는 단백질과 매우 높은 친화력으로 결합하는 dmLD3라는 전산 설계된 인간 도메인이 달려 있다. CAR의 암 감지 항체 말단에는 dmLD3가 인식하는 BCL-2 조각이 붙어 있다.

이러한 자연적인 단백질 간 상호작용으로 결합된 CAR은 venetoclax가 투입되어 상호작용을 방해하기 전까지 온전하고 기능적인 상태를 유지한다. 약물이 투입되는 순간 dmLD3와 BCL-2 도메인이 분리되면서 CAR이 분해되고, CAR-T 세포의 활동이 중단된다. venetoclax 투여를 멈추면 CAR이 다시 조립되어 CAR-T 세포가 암세포 공격을 재개한다.

이 원격 제어 방식은 기존의 많은 연구들처럼 CAR-T 세포의 자멸사를 유도하는 것이 아니라, 단순히 암세포 표적과의 결합을 해제하여 떨어져 나가게 하는 방식이다. 이전의 제어 가능한 CAR 설계들과 달리, 이 시스템은 오직 인간 유래 단백질 성분만을 사용하며 임상 승인된 비면역억제성 약물을 통해 CAR-T 세포와 종양 세포의 결합을 직접 차단한다.

이러한 CAR-T 세포 활동 제어 능력은 많은 T 세포 기반 면역 요법의 실패 원인인 T 세포 '탈진(exhaustion)' 현상을 완화하는 데에도 도움이 될 수 있다. 종양의 면역 억제 미세환경 내에서 T 세포가 지속적이고 비생산적인 자극을 받게 되면 발생하는 탈진 상태는 T 세포를 기능적으로 둔화시켜 표적 세포를 죽일 수 없게 만든다. 이전 연구들에 따르면 CAR-T 세포가 활발한 종양 공격 중간에 휴식기를 갖게 되면 탈진을 유발하는 게놈 변화를 역전시키고 기능적 효능을 높일 수 있다.

이와 별개로 로스앤젤레스 아동병원(Children's Hospital Los Angeles) 팀은 소아 환자의 면역 이펙터 세포 관련 신경독성 증후군(ICANS) 위험을 예측하는 데 도움이 될 뇌 및 생물학적 마커를 식별하기 위한 최초의 전향적 연구를 진행하고 있다. 미 국립보건원(NIH)으로부터 450만 달러의 보조금을 지원받은 이 연구는 어떤 아동이 이러한 심각한 합병증을 겪게 될지 예측하는 데 존재하는 핵심적 공백을 메우는 것을 목표로 한다.

ICANS는 CAR-T 세포 치료를 받은 소아 환자의 30~50%에 영향을 미치며 두통, 혼란, 발작을 유발할 수 있고, 드물게는 뇌 부종과 사망에 이르게 할 수도 있다. 급성 림프구성 백혈병(ALL) 환자 대부분이 CAR-T 세포 치료로 관해(remission)에 도달하지만, 의료진은 어떤 아동에게 신경독성이 나타날지 예측하지 못하는 실정이다.

이 연구의 독특한 점은 환자들을 CAR-T 세포 치료 전, 중, 후에 지속적으로 추적하는 전향적(prospective) 설계라는 것이다. 이러한 설계를 통해 연구진은 시간이 지남에 따라 뇌와 면역 체계가 어떻게 변화하는지 추적하고, 아이가 ICANS를 겪을 가능성이 있는지 예측하는 바이오마커를 찾을 수 있다. 기존의 대부분 연구는 이미 신경독성이 발생한 후 과거를 되짚어보는 후향적(retrospective) 방식이었다.

5년 연구 기간 중 절반이 지난 현재, 연구팀은 약 50명의 환자와 20명의 건강한 대조군을 등록했다. 연구진은 또한 이 연구를 인근의 다른 두 기관으로 확대할 준비를 하고 있다.

연구팀의 초기 데이터에 따르면 화학 요법을 포함한 이전 치료와 지속적인 질병으로 인해 기존에 뇌 손상이 있었던 아동이 ICANS 발생에 가장 취약할 수 있다는 단서가 포착되었다. 비록 예비 결과이긴 하지만, 이는 CAR-T 세포 치료를 시작하기 전 상세한 뇌 데이터를 수집하는 것이 얼마나 중요한지를 잘 보여준다.

이러한 취약성을 더 깊이 이해하기 위해 연구진은 뇌척수액과 혈액에서 수집한 생물학적 데이터와 함께 정밀 뇌 MRI 기법을 활용하고 있다. 특히 뇌로 유입되는 물질을 조절하는 보호막인 뇌혈관 장벽(blood-brain barrier)이 신경독성을 겪게 되는 아동들에게서 파괴되는지 여부를 집중적으로 살피고 있다.

중요한 점은 이 연구가 아동들을 장기적으로 추적하도록 설계되었다는 것이다. ICANS 증상이 임상적으로 사라진 후에도 연구팀은 계속해서 환자들을 모니터링하여 뇌 발달, 인지 또는 기능에 지속적인 영향이 있는지 파악할 계획이다.