肺癌试验显示：免疫治疗安排在上午给药可延长生存

一项纳入210例晚期肺癌患者的随机试验显示，免疫治疗给药时间会显著影响患者结局：与当天较晚给药相比，上午治疗几乎使无进展生存期（progression-free survival）翻倍。该研究于2月2日发表在《Nature Medicine》，是首个检验免疫治疗给药时间是否影响患者结局的对照试验。

临床医生将晚期肺癌患者随机分配，在前4个治疗周期中接受其药物治疗——免疫靶向的免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitor）联合常规化疗——给药时间为上午至下午早些时候，或在当天较晚时段。较早给药的患者在肿瘤未继续增大或扩散的时间几乎延长一倍：典型情况下约为11个月，而较晚给药为6个月；且平均生存时间也延长近1年，较早给药组平均生存约28个月，而较晚给药组为17个月。

这些发现为以下观点提供了证据：昼夜节律生物学——人体内部生物钟——会塑造抗癌药物动员免疫系统对抗肿瘤的效果。既往研究曾提示类似的时间效应，但多来自对患者病历的回顾性分析，易受混杂因素影响，例如工作时间灵活性、就医路程远近以及患者虚弱程度。随机分配有助于排除这些不确定性：在保持其他治疗环节一致的情况下，仅改变治疗时间。

研究中的血液检测为“时间为何重要”提供了线索。较早给药的患者显示出更活跃的免疫反应迹象，其抗肿瘤T细胞水平高于较晚给药者。值得注意的是，较早给药并未增加免疫相关副作用发生率，这提示通过调整时间可能在不提高自身免疫反应风险的情况下，增强免疫系统对肿瘤的攻击。

结果提示，一项简单的排班调整可能成为一种低成本方式，在不改变药物、剂量或其他治疗参数的前提下改善癌症患者结局。这项工作也可能影响未来癌症药物在临床试验中的测试方式：研究者或将有意在更早时段给药，以便更容易检测到有意义的临床获益。

医院运行与患者排程可能成为上午给药广泛推广的现实挑战。不过，如果在更多随机试验中、于其他癌种、其他免疫治疗药物以及不同医疗环境下证实该获益，肿瘤门诊将需要进行基础设施与流程调整，使其成为标准做法。

尽管免疫检查点抑制剂已革新癌症治疗，但也可能导致严重的炎症性副作用，包括关节炎；关节炎至少影响5%的接受治疗的癌症患者，并显著降低生活质量。即便停止免疫检查点抑制剂后，关节炎也可能持续存在，并可能需要使用抑制免疫系统的药物治疗。

由University of Birmingham牵头、通过National Institute for Health and Care Research Birmingham Biomedical Research Centre实施的 REmission induction of Arthritis caused by Cancer ImmunoTherapy (REACT) 试验，目前正在英国多中心招募70名患者。该试验旨在评估：以抗TNF（anti-Tumour Necrosis Factor）治疗作为初始治疗，是否能更好地控制这种关节炎，同时又不显著干扰癌症治疗。

免疫检查点抑制剂是一类阻断免疫系统“关闭”信号、以帮助机体对抗癌症的药物。目前对免疫检查点抑制剂相关关节炎的治疗通常是先使用口服激素片剂，如无效再逐步尝试其他治疗；抗TNF目前往往是最后才使用的治疗。抗TNF是一类阻断名为Tumour Necrosis Factor的免疫蛋白的药物。

TNF抑制剂在其他类型关节炎中有充分证据支持，但对于免疫检查点抑制剂诱导的关节炎患者，目前缺乏可用于安全指导初始治疗策略的证据，因此该试验将首次检验：在免疫检查点抑制剂治疗背景下，免疫抑制药物对癌症结局的影响。

由于原发或获得性耐药，或强烈的免疫相关不良事件而停止免疫检查点抑制剂治疗，仍是一个严重问题。再次引入免疫检查点抑制剂（称为免疫检查点抑制剂再挑战，immune checkpoint inhibitor rechallenge）是一种颇具前景但较为复杂的治疗策略，目前仍缺乏标准化指南。

再挑战成功的关键预测因素包括：初始免疫检查点抑制剂治疗获得持久应答（无进展生存期6个月且最好12个月）、较长的停药间隔（6个月或更久）、较好的基线体能状态，以及既往无免疫相关不良事件（症状缓解至1级或更低）。联合化疗、抗血管生成治疗或局部放疗可提高客观缓解率，这些手段可对肿瘤微环境产生积极调节。再挑战后免疫相关不良事件的复发仍是重大问题，报告发生率为20-60%；一旦出现严重毒性，常需要不可逆地停止治疗。

对于未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma），目前尚无关于免疫检查点抑制剂最佳用法的共识。一些临床医生主张在一线使用，作为一种非毒性治疗，有时可获得显著疗效。然而，也有人更为谨慎，指出缺乏随机证据，倾向于仅在标准治疗药物后、难治阶段才使用。Ⅲ期ECOG-ACRIN 7222试验若结果阳性，可能支持将doxorubicin联合pembrolizumab作为一线治疗。

《Cell》杂志发表的一项研究绘制了基因突变如何使肿瘤构建免疫屏障的图谱；这一发现或可解释：当癌症发生转移后，现代抗癌治疗为何常常失败。研究发现，某些抑癌基因缺失会触发胶原蛋白的大量堆积。过量胶原使肿瘤结构极为致密，仿佛一道“墙”，阻止T细胞进入并杀伤癌细胞。

研究团队鉴定出一种特定分子LOXL2是该屏障的“设计者”。在小鼠实验中，研究者发现阻断LOXL2可以溶解胶原“墙”，使T细胞得以穿透肿瘤，并显著增强免疫治疗药物的效力。该策略在携带多种肿瘤转移的小鼠中被证实可成功增强免疫治疗的抗肿瘤作用。

该研究还利用机器学习简化医生预测患者治疗成功率的方式。团队建立了一个仅使用30个特征基因的模型，用于预测某一转移灶是否会对免疫治疗产生应答，准确率超过75%。研究者目前正推进临床评估，以检验在小鼠中发现的结果能否在人类中复现。