基因疗法BB-301早期试验改善OPMD患者吞咽功能

Benitec Biopharma为眼咽肌营养不良症（OPMD）开发的基因疗法，在临床试验的中期结果中改善了患者的吞咽能力。该结果在美国基因与细胞治疗学会年会上公布。

OPMD是一种罕见的进行性遗传性疾病，患者头颈部肌肉功能丧失，导致眼睑无力及吞咽困难。无法完全吞咽使患者易发生窒息和吸入性肺炎，这可能致命。OPMD由PABPN1基因的三核苷酸重复突变引起，目前尚无获批疗法。

"正常健康人每小时吞咽多达400次，因此这一生理过程出现困难会带来极大的困扰，"首席执行官在演讲中表示。"这些患者时刻面临吸入风险。"

总部位于加利福尼亚州海沃德的Benitec公司正在开发一种名为BB-301的AAV9基因疗法，通过沉默并替换受影响的PABPN1基因来增强肌肉质量和功能。该疗法包含三个基因，其中两个用于沉默致病突变基因，第三个则递送野生型PABPN1基因——即所谓的"沉默与替换"策略。该疗法通过直接注射进入咽喉肌肉。

该公司正在一项Ib/II期临床试验（NCT06185673）中评估BB-301的安全性和初步疗效，该试验将在美国单一中心纳入约30名经基因诊断的杂合型OPMD患者。试验患者必须首先参加一项为期26周的自然史研究，研究人员使用悉尼吞咽问卷以及基于X射线或视频透视的吞咽研究来评估患者症状。自然史研究结束后，Ib期研究将调查两种BB-301剂量水平及其对相同结局指标的影响。

在分析中，研究人员根据医生反馈，将不同的吞咽能力测量指标整合为一个综合评分。该评分系统中，达到五分制中的两分即表示对治疗有反应。

截至数据截止时间，低剂量组六名患者中有四名已完成12个月研究，表现出稳健且持久的应答。其中三名患者的应答评分为四分，一名为三分。另外两名患者近期也完成了研究，同样对治疗产生了应答。

在五项不同的吞咽能力评估指标中——一项患者自报问卷、一项测量饮用一杯冷水所需时间的测试，以及三项影像学评估——患者在一年后至少在五项指标中的两项有所改善即被视为应答者。所有四名接受评估的患者均为应答者。其中一人在三项吞咽评估中表现出有意义的改善，另外三人在五项中的四项有所改善。四人均在自报的悉尼吞咽问卷中报告了显著改善。

低剂量组中一名患者现已完成两年的随访，并显示出BB-301治疗的持久获益。与治疗前及治疗后第一年相比，该患者在第二年时症状持续改善。该患者在接受BB-301一年后咽喉闭合率改善了30%，并在第二年维持了这一改善。该患者清除咽喉部食物和液体的能力也有所提高。

第二名高剂量队列中已有一名患者近期接受了给药。在BB-301治疗后三个月，该患者出现了"令人印象深刻"的症状改善，应答评分达到三分。与低剂量组中匹配的患者相比，该高剂量组患者在各类症状中的相对改善更为显著。高剂量组中的第二名患者也已接受治疗。

BB-301的耐受性良好，未报告与治疗相关的严重不良事件。

Benitec预计将于2026年中期与美国食品药品监督管理局（FDA）正式确定BB-301关键性试验的计划。该公司预计将在2026年下半年提供队列一和队列二患者的最新中期临床研究结果。Benitec还表示，公司资金充足，截至3月31日拥有约1.848亿美元现金，足以支持BB-301完成关键性试验的研发工作。