遺伝子治療BB-301、OPMD患者の嚥下機能を改善——初期試験で確認

Benitec Biopharmaが開発する眼咽頭筋ジストロフィー（OPMD）に対する遺伝子治療が、患者の嚥下能力を改善したことが、米国遺伝子細胞治療学会（ASGCT）の年次総会で発表された中間臨床試験結果で明らかになった。

OPMDは稀な進行性遺伝性疾患で、患者は頭部および頸部の筋肉機能が低下し、眼瞼下垂や嚥下困難をきたす。完全に飲み込めないことで、誤嚥や誤嚥性肺炎のリスクが高まり、死に至る可能性もある。OPMDはPABPN1遺伝子のトリヌクレオチドリピート変異によって引き起こされるが、現在承認された治療法はない。

「健常者は1時間に最大400回も飲み込んでいます。その生理的プロセスに支障をきたすことは、日常生活を極めて困難にします」とCEOは発表の中で述べた。「これらの患者は常に誤嚥のリスクにさらされています。」

カリフォルニア州ヘイワードに拠点を置くBenitecは、AAV9ベースの遺伝子治療BB-301を開発し、変異したPABPN1遺伝子をサイレンシングして正常な遺伝子に置き換えることで筋量と機能を強化する。この治療法には3つの遺伝子が含まれており、そのうち2つは疾患原因となる変異遺伝子をサイレンシングし、残りの1つは野生型のPABPN1遺伝子を送達する——いわゆる「サイレンス・アンド・リプレース（抑制と置換）」戦略である。治療薬は喉の筋肉に直接注射される。

同社は第Ib/II相臨床試験（NCT06185673）においてBB-301の安全性と予備的有効性を評価している。この試験は、米国内の単一施設で、遺伝子診断によりヘテロ接合型OPMDと確定された約30人の患者を対象とする。試験参加者はまず26週間の自然経過観察研究に参加し、シドニー嚥下質問票（Sydney Swallow Questionnaire）およびX線またはビデオ蛍光透視法による嚥下機能検査を用いて症状が評価される。自然経過観察研究の後、第Ib相試験ではBB-301の2つの用量レベルと、同一の評価項目に対する治療効果が検討される。

解析にあたり、研究者らは複数の嚥下能力評価指標を、医師のフィードバックに基づいて単一のスコアに統合した。この評価尺度で5点満点中2点以上が治療への反応ありと判定される。

データカットオフ時点で、低用量コホートの6例中4例が12カ月の試験を完了し、強固で持続的な反応を示した。3例が評価スケールで4点、1例が3点であった。他の2例も最近試験を完了し、治療に反応を示した。

5つの異なる嚥下能力評価（患者報告質問票1つ、冷水を飲む時間を測定するテスト1つ、画像ベースの評価3つ）において、1年後に5項目中少なくとも2項目で改善が認められた患者を「responder（治療反応者）」と定義した。評価された4例全員がresponderであった。1例は3つの嚥下評価で有意な改善を示し、他の3例は5領域中4領域で改善を示した。4例全員が自己報告式のシドニー嚥下質問票で有意な改善を報告した。

低用量コホートの1例は現在2年間の追跡期間に達しており、BB-301治療による持続的なベネフィットを示している。治療前および1年後と比較して、2年後もこの患者の症状は改善し続けている。この患者はBB-301投与1年後に喉頭閉鎖が30%改善し、その効果は2年後も維持されていた。また、喉からの食物や液体の排出も改善している。

高用量コホートでは最近1例への投与が行われた。BB-301治療から3カ月時点で、この患者は「印象的な」症状改善を示し、responderスコア3に達している。低用量群のマッチド患者と比較して、この高用量コホートの患者は症状カテゴリー全体でより顕著な相対的改善を示している。高用量コホートでは2例目の患者も治療を受けている。

BB-301の忍容性は良好で、治療に関連する重篤な有害事象は報告されていない。

Benitecは2026年半ばに米国食品医薬品局（FDA）とBB-301のpivotal study（検証的試験）計画を正式に協議する見込みである。同社は2026年後半に、コホート1およびコホート2の患者における中間臨床試験結果の最新データを提供する予定だとしている。Benitecはまた、2025年3月31日時点で約1億8480万ドルの現金を保有しており、pivotal studyの完了までBB-301の開発を進めるための十分な資金があると述べている。