La terapia génica BB-301 mejora la deglución en pacientes con OPMD en un ensayo temprano
La terapia génica BB-301 de Benitec Biopharma mejoró la capacidad de deglución en los cuatro pacientes con OPMD seguidos durante al menos un año en un ensayo de fase Ib/II. Un paciente mostró mejoría continua a los dos años. La compañía planea reunirse con la FDA a mediados de 2026 para discutir un estudio pivotal.
Una terapia génica desarrollada por Benitec Biopharma para la distrofia muscular oculofaríngea (OPMD) ha mejorado la capacidad de deglución de los pacientes, según los resultados provisionales de un ensayo clínico presentados en la reunión anual de la American Society of Gene and Cell Therapy.
La OPMD es un trastorno genético progresivo y poco frecuente en el que los pacientes experimentan pérdida de función en los músculos de la cabeza y el cuello, lo que provoca debilidad en los párpados y dificultad para tragar. La incapacidad para deglutir por completo hace que los pacientes sean susceptibles a atragantamientos y neumonía por aspiración, que puede ser mortal. La OPMD es causada por una mutación de repetición de trinucleótidos en el gen PABPN1 y no cuenta con terapias aprobadas.
"Las personas sanas y normales tragan hasta 400 veces por hora, por lo que la dificultad con ese proceso fisiológico en particular puede ser extraordinariamente disruptiva", declaró el director ejecutivo durante su presentación. "Estos pacientes están constantemente en riesgo de aspiración".
Benitec, con sede en Hayward, California, está desarrollando una terapia génica basada en AAV9 llamada BB-301 para reforzar la masa y función muscular mediante el silenciamiento y reemplazo del gen PABPN1 afectado. La terapia incluye tres genes, dos de los cuales actúan para silenciar el gen mutante causante de la enfermedad, mientras que el tercero administra una versión silvestre del gen PABPN1 — una estrategia conocida como silenciar y reemplazar. La terapia se administra mediante inyección directamente en los músculos de la garganta.
La empresa está evaluando la seguridad y la eficacia preliminar de BB-301 en un ensayo clínico de fase Ib/II (NCT06185673) que incluirá a unos 30 pacientes con OPMD heterocigota diagnosticada genéticamente en un único centro en Estados Unidos. Los pacientes del ensayo deben participar primero en un estudio de historia natural de 26 semanas, en el que los investigadores evalúan los síntomas mediante el Sydney Swallow Questionnaire y estudios de deglución con rayos X o videofluoroscopia. Tras el estudio de historia natural, el estudio de fase Ib investiga dos niveles de dosis de BB-301 y el impacto del tratamiento en las mismas medidas de resultado.
Para su análisis, los investigadores agruparon las diferentes medidas de capacidad de deglución en una puntuación única basada en la opinión de los médicos. Una puntuación de dos sobre cinco en esta medida indica una respuesta al tratamiento.
En la fecha de corte de datos, cuatro de los seis pacientes de la cohorte de dosis baja habían completado el estudio de 12 meses y presentaron respuestas sólidas y duraderas. Tres pacientes obtuvieron una puntuación de cuatro y uno una puntuación de tres en la escala de respuesta. Otros dos pacientes completaron recientemente el estudio y también respondieron al tratamiento.
En cinco medidas diferentes de capacidad de deglución — un cuestionario reportado por el paciente, una prueba que mide el tiempo necesario para beber un vaso de agua fría y tres evaluaciones basadas en imágenes — los pacientes fueron considerados respondedores si mostraban mejoría en al menos dos de las cinco medidas después de un año. Los cuatro pacientes evaluados fueron respondedores. Un individuo mostró mejorías significativas en tres de las evaluaciones de deglución, mientras que los otros tres mejoraron en cuatro de los cinco dominios. Cada uno de los cuatro reportó mejorías significativas en el Sydney Swallow Questionnaire autoinformado.
Un paciente de la cohorte de dosis baja ha alcanzado ahora los dos años de seguimiento y ha mostrado un beneficio duradero del tratamiento con BB-301. En el segundo año, en comparación con el primer año y antes del tratamiento, los síntomas de este paciente han seguido mejorando. Este paciente presentó una mejora del 30 % en el cierre de la garganta un año después de recibir BB-301, que se mantuvo en el segundo año. El paciente también puede eliminar mejor los alimentos y líquidos de la garganta.
Un paciente ha sido dosificado recientemente en la segunda cohorte, de dosis alta. A los tres meses del tratamiento con BB-301, este paciente ha mostrado una mejoría sintomática "impresionante" y ha alcanzado una puntuación de respuesta de tres. En comparación con un paciente emparejado del grupo de dosis baja, este paciente de la cohorte de dosis alta presenta mejorías relativas más drásticas en todas las categorías de síntomas. Un segundo paciente de la cohorte de dosis alta también ha sido tratado.
BB-301 pareció ser bien tolerado, sin que se reportaran eventos adversos graves relacionados con el tratamiento.
Benitec espera formalizar su plan para un ensayo pivotal de BB-301 con la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) a mediados de 2026. La compañía anticipa que proporcionará resultados clínicos provisionales actualizados tanto para los pacientes de la cohorte uno como de la cohorte dos en la segunda mitad de 2026. Benitec agregó que está bien capitalizada para financiar el avance de BB-301 hasta la finalización de un estudio pivotal, con aproximadamente 184,8 millones de dólares en efectivo al 31 de marzo.