装甲CAR T疗法在难治性肝细胞癌中显示出疗效
一项首次人体试验显示，GPC3靶向的装甲CAR T细胞疗法在难治性HCC中表现出可控的安全性和抗肿瘤活性，客观缓解率为44.4%，中位总生存期为14.2个月。
根据发表在《自然》杂志上的一项首次人体试验（NCT05155189），一种整合了显性负性转化生长因子（TGF）-β受体II的GPC3靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，在经大量预处理的晚期肝细胞癌（HCC）中表现出可控的安全性和具有临床意义的抗肿瘤活性。
该试验纳入了36例晚期难治性HCC患者，在淋巴细胞清除后接受C-CAR031治疗，剂量水平分为4个等级，范围从0.75 × 10^6至4.0 × 10^6个细胞/kg。该队列患者经过大量预处理，中位既往治疗线数为4线，69.4%的受试者至少接受过3线治疗。大多数患者为巴塞罗那临床肝癌分期C期（94.4%），伴有肝外转移（83.3%）和乙型肝炎病毒感染（97.2%）。
治疗暴露具有可行性，制造成功率为100%，细胞活力得以保持。细胞因子释放综合征（CRS）发生在94.4%的患者中，主要为1至2级，3级事件占5.6%。9例患者报告了3级或以上的非血液学毒性，严重不良事件发生率为8.3%。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征或剂量限制性毒性。
疗效结果显示，44.4%的患者获得客观缓解，均为部分缓解，疾病控制率为91.7%。36例患者中有32例观察到肿瘤缩小，中位最大缩小幅度为41.6%（范围，3.4%-94.4%）。中位起效时间为1.43个月，中位缓解持续时间为4.4个月（95% CI，2.9-7.4）。中位无进展生存期为4.2个月（95% CI，2.9-4.8），总生存期达到14.2个月（95% CI，10.1-不可评估），12个月生存率为60.7%。
药代动力学分析显示，CAR T细胞快速扩增并持续存在，可检测长达361天。更高的细胞峰值水平与更严重的细胞因子释放综合征相关（P =.031）。细胞因子谱分析显示，治疗后白细胞介素-6、白细胞介素-8和干扰素γ显著升高，其中较高的干扰素γ（P =.025）和白细胞介素-2（P =.045）水平与更高级别的细胞因子释放综合征相关。
相关性和空间分析确定了应答和耐药性的生物学决定因素。无应答者的特征为肿瘤细胞中GPC3下调和TGFβ信号增强，同时伴有T细胞耗竭加剧和效应细胞浸润减少。相比之下，应答者表现出增强的抗原呈递特征和趋化因子介导的免疫募集，尤其涉及CCL3/CCL5-CCR5轴。
这些发现表明，尽管TGFβ耐药性装甲保留了CAR T细胞功能，但持续的免疫抑制信号和抗原逃逸仍限制了晚期肝细胞癌患者的缓解持久性。作者指出，计划开展与其他疗法（如抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂和/或免疫检查点抑制剂）联合使用的研究，而用于识别肿瘤微环境中CAR T细胞的定制探针可能会加深对耐药机制的理解。