アーマードCAR T細胞療法、難治性肝細胞がんに有効性を示す
アーマード型GPC3標的CAR T細胞療法は、難治性肝細胞がん（HCC）患者において管理可能な安全性と抗腫瘍活性を示した。初のヒト臨床試験では、客観的奏効率44.4%、全生存期間中央値14.2カ月が報告され、抵抗性メカニズムとしてGPC3発現低下とTGFβシグナル伝達の亢進が示唆された。
Natureに掲載された初のヒト臨床試験（NCT05155189）において、ドミナントネガティブ型TGF-β受容体IIを組み込んだアーマード型GPC3標的CAR T細胞療法は、高度な前治療歴を有する進行肝細胞がん（HCC）患者に対して管理可能な安全性プロファイルと臨床的に意味のある抗腫瘍活性を示した。
この試験には、進行性かつ治療抵抗性のHCC患者36例が登録され、リンパ球除去後に0.75×10^6～4.0×10^6 cells/kgの4つの用量レベルでC-CAR031が投与された。患者集団は高度に前治療を受けており、前治療ライン数の中央値は4、参加者の69.4%が少なくとも3ライン以上の治療を受けていた。大半の患者がバルセロナ臨床肝がん（BCLC）ステージC（94.4%）、肝外進展（83.3%）、B型肝炎ウイルス感染（97.2%）を有していた。
治療実施は可能であり、製造成功率は100%、細胞生存率は良好に保たれた。サイトカイン放出症候群（CRS）は患者の94.4%で発生し、ほとんどがグレード1～2で、グレード3の事象は5.6%だった。グレード3以上の非血液毒性は9例で報告され、重篤な有害事象は8.3%で発生した。免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）および用量制限毒性は認められなかった。
有効性の結果では、患者の44.4%で客観的奏効が認められ、すべて部分奏効であり、病勢制御率は91.7%だった。腫瘍縮小は36例中32例で観察され、最大縮小率の中央値は41.6%（範囲3.4%～94.4%）だった。奏効までの期間の中央値は1.43カ月、奏効期間の中央値は4.4カ月（95% CI 2.9-7.4）だった。無増悪生存期間の中央値は4.2カ月（95% CI 2.9-4.8）、全生存期間は14.2カ月（95% CI 10.1～評価不能）に達し、12カ月生存率は60.7%だった。
薬物動態解析により、CAR T細胞の急速な増殖と持続性が示され、最長361日まで検出可能だった。ピーク時の細胞レベルの上昇は、より重度のサイトカイン放出症候群と相関した（P=0.031）。サイトカインプロファイリングでは、治療後にインターロイキン（IL）-6、IL-8、インターフェロン（IFN）-γの顕著な上昇が認められ、IFN-γ（P=0.025）およびIL-2（P=0.045）の高値はより高グレードのサイトカイン放出症候群と関連していた。
相関解析と空間的解析により、奏効と抵抗性の生物的決定因子が特定された。非奏効例では、腫瘍細胞におけるGPC3発現低下とTGFβシグナル伝達の亢進が特徴的であり、T細胞疲弊の増大とエフェクター細胞浸潤の減少を伴っていた。対照的に、奏効例では抗原提示シグネチャーとケモカインを介した免疫細胞動員、特にCCL3/CCL5-CCR5軸が関与する経路の亢進が認められた。
これらの知見は、TGFβ耐性を付与するアーマード構造がCAR T細胞機能を維持する一方で、持続的な免疫抑制シグナルと抗原逃避が進行肝細胞がん患者における奏効の持続性を依然として制限していることを示唆している。著者らは、抗血管新生チロシンキナーゼ阻害薬や免疫チェックポイント阻害薬などの併用療法を用いた試験が計画されており、腫瘍微小環境中のCAR T細胞を同定するためのカスタマイズプローブが抵抗性メカニズムの理解を深める可能性があると述べている。