Terapia com células CAR T blindadas mostra atividade no carcinoma hepatocelular refratário

Uma terapia de células T com receptor de antígeno quimérico (CAR) direcionada ao glypican-3 e 'blindada' com um receptor II do fator de transformação do crescimento (TGF)-β dominante negativo demonstrou perfil de segurança gerenciável e atividade antitumoral clinicamente significativa em carcinoma hepatocelular (CHC) avançado e amplamente pré-tratado, segundo um ensaio de primeira vez em humanos (NCT05155189) publicado na Nature.

O ensaio incluiu 36 pacientes com CHC avançado e refratário ao tratamento, que receberam C-CAR031 em 4 níveis de dose variando de 0,75 × 10^6 a 4,0 × 10^6 células/kg após linfodepleção. A coorte era amplamente pré-tratada, com mediana de 4 linhas prévias de terapia e 69,4% dos participantes tendo recebido pelo menos 3. A maioria apresentava doença em estágio C do Barcelona Clinic Liver Cancer (94,4%), disseminação extra-hepática (83,3%) e infecção pelo vírus da hepatite B (97,2%).

A exposição ao tratamento foi viável, com taxa de sucesso de fabricação de 100% e viabilidade celular preservada. A síndrome de liberação de citocinas (SLC) ocorreu em 94,4% dos pacientes, predominantemente graus 1 a 2, com eventos de grau 3 em 5,6%. Toxicidades não hematológicas de grau 3 ou superior foram relatadas em 9 pacientes, e eventos adversos graves ocorreram em 8,3%. Não foram observadas síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes ou toxicidades limitantes de dose.

Os desfechos de eficácia mostraram respostas objetivas em 44,4% dos pacientes, todas respostas parciais, com taxa de controle da doença de 91,7%. A redução tumoral foi observada em 32 dos 36 pacientes, com diminuição máxima mediana de 41,6% (variação, 3,4%-94,4%). O tempo mediano até a resposta foi de 1,43 mês, e a duração mediana da resposta foi de 4,4 meses (IC 95%, 2,9-7,4). A sobrevida livre de progressão mediana foi de 4,2 meses (IC 95%, 2,9-4,8), e a sobrevida global alcançou 14,2 meses (IC 95%, 10,1 a não avaliável), com sobrevida em 12 meses de 60,7%.

As análises farmacocinéticas demonstraram expansão rápida e persistência sustentada das células CAR T, detectáveis por até 361 dias. Níveis celulares de pico mais elevados correlacionaram-se com síndrome de liberação de citocinas mais grave (P = 0,031). O perfil de citocinas mostrou aumentos acentuados de interleucina-6, interleucina-8 e interferon-γ após o tratamento, com níveis mais altos de interferon-γ (P = 0,025) e interleucina-2 (P = 0,045) associados a síndrome de liberação de citocinas de maior grau.

Análises correlativas e espaciais identificaram determinantes biológicos de resposta e resistência. A regulação negativa de GPC3 nas células tumorais e o aumento da sinalização de TGFβ caracterizaram os não respondedores, juntamente com maior exaustão das células T e redução da infiltração de células efetoras. Em contraste, os respondedores demonstraram assinaturas aprimoradas de apresentação de antígenos e recrutamento imune mediado por quimiocinas, envolvendo particularmente o eixo CCL3/CCL5-CCR5.

Esses achados sugerem que, embora a blindagem resistente ao TGFβ preserve a função das células CAR T, a sinalização imunossupressora persistente e a fuga antigênica continuam a limitar a durabilidade da resposta em pacientes com carcinoma hepatocelular avançado. Os autores observaram que estudos utilizando combinações com outras terapias, como inibidores de tirosina quinase antiangiogênicos e/ou inibidores de checkpoint imune, estão planejados, e sondas personalizadas para identificar células CAR T no microambiente tumoral podem aprofundar a compreensão dos mecanismos de resistência.