La terapia con CAR T acorazados muestra actividad en el carcinoma hepatocelular refractario

Una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido a glipicano-3 y acorazada, que incorpora un receptor II del factor de crecimiento transformante (TGF)-β dominante negativo, demostró un perfil de seguridad manejable y una actividad antitumoral clínicamente relevante en el carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado muy pretratado, según un ensayo de primera vez en humanos (NCT05155189) publicado en Nature.

El ensayo incluyó a 36 pacientes con CHC avanzado refractario al tratamiento que recibieron C-CAR031 en 4 niveles de dosis que oscilaron entre 0,75 × 10^6 y 4,0 × 10^6 células/kg tras depleción linfocitaria. La cohorte estaba muy pretratada, con una mediana de 4 líneas previas de terapia y el 69,4% de los participantes había recibido al menos 3. La mayoría presentaba enfermedad en estadio C del Barcelona Clinic Liver Cancer (94,4%), extensión extrahepática (83,3%) e infección por el virus de la hepatitis B (97,2%).

La exposición al tratamiento fue factible, con una tasa de éxito de fabricación del 100% y viabilidad celular conservada. El síndrome de liberación de citoquinas (SLC) se produjo en el 94,4% de los pacientes, predominantemente de grado 1 a 2, con eventos de grado 3 en el 5,6%. Se notificaron toxicidades no hematológicas de grado 3 o superior en 9 pacientes, y se produjeron eventos adversos graves en el 8,3%. No se observaron síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias ni toxicidades limitantes de la dosis.

Los resultados de eficacia mostraron respuestas objetivas en el 44,4% de los pacientes, todas respuestas parciales, con una tasa de control de la enfermedad del 91,7%. Se observó reducción tumoral en 32 de 36 pacientes, con una disminución máxima mediana del 41,6% (rango, 3,4%-94,4%). La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1,43 meses, y la mediana de la duración de la respuesta fue de 4,4 meses (IC 95%, 2,9-7,4). La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 4,2 meses (IC 95%, 2,9-4,8), y la supervivencia global alcanzó los 14,2 meses (IC 95%, 10,1 a no evaluable), con una supervivencia a 12 meses del 60,7%.

Los análisis farmacocinéticos demostraron una rápida expansión y una persistencia sostenida de las células CAR T, detectables hasta 361 días. Los niveles celulares máximos más elevados se correlacionaron con un síndrome de liberación de citoquinas más grave (P = 0,031). El perfil de citoquinas mostró aumentos marcados de interleucina-6, interleucina-8 e interferón γ tras el tratamiento, observándose una asociación entre los niveles más altos de interferón γ (P = 0,025) e interleucina-2 (P = 0,045) y el síndrome de liberación de citoquinas de mayor grado.

Los análisis correlativos y espaciales identificaron determinantes biológicos de la respuesta y la resistencia. La regulación a la baja de GPC3 en las células tumorales y el aumento de la señalización de TGFβ caracterizaron a los no respondedores, junto con un mayor agotamiento de las células T y una reducción de la infiltración efectora. Por el contrario, los respondedores mostraron firmas mejoradas de presentación de antígenos y reclutamiento inmunitario mediado por quimiocinas, que implicaba particularmente al eje CCL3/CCL5-CCR5.

Estos hallazgos sugieren que, aunque el acorazamiento resistente a TGFβ preserva la función de las células CAR T, la señalización inmunosupresora persistente y la evasión antigénica siguen limitando la durabilidad en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado. Los autores señalaron que están previstos estudios que utilicen combinaciones con otras terapias, como inhibidores de la tirosina cinasa antiangiogénicos y/o inhibidores de los puntos de control inmunitario, y que las sondas personalizadas para identificar las células CAR T en el microambiente tumoral podrían profundizar en la comprensión de los mecanismos de resistencia.