La thérapie CAR T blindée montre une activité dans le carcinome hépatocellulaire réfractaire

Une thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR T) blindée, dirigée contre le glypicane-3 et incorporant un récepteur II du facteur de croissance transformant (TGF)-β dominant négatif, a démontré un profil de sécurité gérable et une activité antitumorale cliniquement significative dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé lourdement prétraité, selon un essai de première administration chez l'humain (NCT05155189) publié dans Nature.

L'essai a recruté 36 patients atteints d'un CHC avancé réfractaire au traitement, qui ont reçu du C-CAR031 à 4 niveaux de dose allant de 0,75 × 10^6 à 4,0 × 10^6 cellules/kg après lymphodéplétion. La cohorte était lourdement prétraitée, avec une médiane de 4 lignes de traitement antérieures et 69,4 % des participants ayant reçu au moins 3 lignes. La plupart présentaient une maladie de stade C selon le Barcelona Clinic Liver Cancer (94,4 %), une extension extrahépatique (83,3 %) et une infection par le virus de l'hépatite B (97,2 %).

L'administration du traitement a été réalisable, avec un taux de succès de fabrication de 100 % et une viabilité cellulaire préservée. Un syndrome de libération de cytokines (CRS) est survenu chez 94,4 % des patients, principalement de grade 1 à 2, avec des événements de grade 3 chez 5,6 %. Des toxicités non hématologiques de grade 3 ou plus ont été rapportées chez 9 patients, et des événements indésirables graves sont survenus dans 8,3 % des cas. Aucun syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ni toxicité limitant la dose n'a été observé.

Les critères d'efficacité ont montré des réponses objectives chez 44,4 % des patients, toutes des réponses partielles, avec un taux de contrôle de la maladie de 91,7 %. Une réduction tumorale a été observée chez 32 des 36 patients, avec une diminution maximale médiane de 41,6 % (plage, 3,4 % à 94,4 %). Le délai médian de réponse était de 1,43 mois, et la durée médiane de réponse de 4,4 mois (IC à 95 %, 2,9 à 7,4). La survie sans progression médiane était de 4,2 mois (IC à 95 %, 2,9 à 4,8), et la survie globale atteignait 14,2 mois (IC à 95 %, 10,1 à non évaluable), avec une survie à 12 mois de 60,7 %.

Les analyses pharmacocinétiques ont démontré une expansion rapide et une persistance soutenue des cellules CAR T, détectables jusqu'à 361 jours. Des pics de taux cellulaires plus élevés étaient corrélés à un syndrome de libération de cytokines plus sévère (P = 0,031). Le profilage des cytokines a montré des augmentations marquées de l'interleukine-6, de l'interleukine-8 et de l'interféron γ après le traitement, des taux plus élevés d'interféron γ (P = 0,025) et d'interleukine-2 (P = 0,045) étant associés à un syndrome de libération de cytokines de grade plus élevé.

Des analyses corrélatives et spatiales ont identifié des déterminants biologiques de la réponse et de la résistance. La régulation négative de GPC3 dans les cellules tumorales et une signalisation TGF-β accrue caractérisaient les non-répondeurs, ainsi qu'un épuisement plus important des cellules T et une infiltration réduite de cellules effectrices. En revanche, les répondeurs présentaient des signatures de présentation de l'antigène renforcées et un recrutement immunitaire médié par les chimiokines, impliquant notamment l'axe CCL3/CCL5-CCR5.

Ces résultats suggèrent que, bien que le blindage résistant au TGF-β préserve la fonction des cellules CAR T, la signalisation immunosuppressive persistante et l'échappement antigénique continuent de limiter la durabilité de la réponse chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé. Les auteurs ont noté que des études utilisant des combinaisons avec d'autres thérapies, telles que les inhibiteurs de tyrosine kinase antiangiogéniques et/ou les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, sont prévues, et que des sondes personnalisées pour identifier les cellules CAR T dans le microenvironnement tumoral pourraient approfondir la compréhension des mécanismes de résistance.