Gepanzerte CAR-T-Zelltherapie zeigt Wirksamkeit bei refraktärem hepatozellulärem Karzinom

Eine gepanzerte, gegen Glypican-3 gerichtete chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie, die einen dominant-negativen transformierenden Wachstumsfaktor (TGF)-β-Rezeptor Typ II integriert, zeigte in einer in Nature veröffentlichten Erst-in-Mensch-Studie (NCT05155189) ein beherrschbares Sicherheitsprofil und eine klinisch bedeutsame Antitumoraktivität bei stark vorbehandeltem fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC).

In die Studie wurden 36 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem, therapierefraktärem HCC aufgenommen, die C-CAR031 über 4 Dosisstufen von 0,75 × 10^6 bis 4,0 × 10^6 Zellen/kg nach Lymphodepletion erhielten. Die Kohorte war stark vorbehandelt, mit einer medianen Anzahl von 4 vorherigen Therapielinien und 69,4 % der Teilnehmenden, die mindestens 3 Vorbehandlungen erhalten hatten. Die meisten hatten ein HCC im Stadium C nach Barcelona Clinic Liver Cancer (94,4 %), extrahepatische Metastasierung (83,3 %) und eine Hepatitis-B-Virusinfektion (97,2 %).

Die Behandlung war durchführbar, mit einer 100 %igen Herstellungserfolgsrate und erhaltener Zellviabilität. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) trat bei 94,4 % der Patientinnen und Patienten auf, überwiegend Grad 1 bis 2, mit Grad-3-Ereignissen bei 5,6 %. Nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3 oder höher wurden bei 9 Patientinnen und Patienten berichtet, schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 8,3 % auf. Es wurden kein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom und keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.

Die Wirksamkeitsdaten zeigten objektive Ansprechen bei 44,4 % der Patientinnen und Patienten, alle als partielle Remissionen, mit einer Krankheitskontrollrate von 91,7 %. Eine Tumorreduktion wurde bei 32 von 36 Patientinnen und Patienten beobachtet, mit einem medianen maximalen Rückgang von 41,6 % (Spanne, 3,4 %–94,4 %). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,43 Monate, die mediane Dauer des Ansprechens 4,4 Monate (95 %-KI, 2,9–7,4). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 4,2 Monate (95 %-KI, 2,9–4,8), das Gesamtüberleben erreichte 14,2 Monate (95 %-KI, 10,1 bis nicht auswertbar), mit einer 12-Monats-Überlebensrate von 60,7 %.

Pharmakokinetische Analysen zeigten eine schnelle Expansion und anhaltende Persistenz der CAR-T-Zellen, die bis zu 361 Tage nachweisbar waren. Höhere maximale Zellspiegel korrelierten mit einem schwereren Zytokinfreisetzungssyndrom (P = 0,031). Zytokin-Profile zeigten deutliche Anstiege von Interleukin-6, Interleukin-8 und Interferon-γ nach der Behandlung, wobei höhere Interferon-γ-Spiegel (P = 0,025) und Interleukin-2-Spiegel (P = 0,045) mit einem höhergradigen Zytokinfreisetzungssyndrom assoziiert waren.

Korrelative und räumliche Analysen identifizierten biologische Determinanten des Ansprechens und der Resistenz. Eine Downregulation von GPC3 in Tumorzellen und eine erhöhte TGFβ-Signalübertragung kennzeichneten Nonresponder, begleitet von stärkerer T-Zell-Erschöpfung und reduzierter Effektorzell-Infiltration. Im Gegensatz dazu zeigten Responder verstärkte Antigenpräsentations-Signaturen und chemokinvermittelte Immunrekrutierung, insbesondere über die CCL3/CCL5-CCR5-Achse.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die TGFβ-resistente Panzerung zwar die CAR-T-Zellfunktion erhält, anhaltende immunosuppressive Signalübertragung und Antigenverlust jedoch weiterhin die Dauerhaftigkeit bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom begrenzen. Die Autoren merkten an, dass Studien mit Kombinationen aus anderen Therapien wie antiangiogenen Tyrosinkinasehemmern und/oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren geplant sind und dass maßgeschneiderte Sonden zur Identifizierung von CAR-T-Zellen in der Tumormikroumgebung das Verständnis der Resistenzmechanismen vertiefen könnten.