갑옷형 CAR T 세포 치료, 불응성 간세포암에서 활성 입증
갑옷형 GPC3 표적 CAR T 세포 치료는 불응성 간세포암에서 관리 가능한 안전성과 항종양 활성을 보였으며, 최초 인체 임상시험에서 객관적 반응률 44.4%, 중앙 전체 생존기간 14.2개월을 달성했다.
Nature에 게재된 최초 인체 임상시험(NCT05155189)에 따르면, 우성 음성 형태의 형질전환 성장인자(TGF)-β 수용체 II를 포함하는 갑옷형 글리피칸-3 표적 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 치료는 광범위한 사전 치료를 받은 진행성 간세포암(HCC)에서 관리 가능한 안전성 프로필과 임상적으로 의미 있는 항종양 활성을 나타냈다.
이 임상시험은 림프구 고갈(lymphodepletion) 후 0.75 × 10^6~4.0 × 10^6 cells/kg 범위의 4개 용량 수준으로 C-CAR031을 투여받은 진행성, 치료 불응성 HCC 환자 36명을 등록했다. 대상 코호트는 광범위한 사전 치료를 받은 상태였으며, 중앙값 4회의 이전 치료 라인을 받았고 참가자의 69.4%가 최소 3회 이상의 치료를 받았다. 대부분은 Barcelona Clinic Liver Cancer C기(94.4%), 간외 전이(83.3%), B형 간염 바이러스 감염(97.2%)을 보였다.
치료 투여는 실행 가능했다. 제조 성공률 100%, 세포 생존력 유지가 확인되었다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 환자의 94.4%에서 발생했으며, 대부분 1~2등급이었고 3등급은 5.6%에서 발생했다. 3등급 이상의 비혈액학적 독성은 9명의 환자에서 보고되었고, 심각한 부작용은 8.3%에서 발생했다. 면역 효과세포 관련 신경독성 증후군이나 용량 제한 독성은 관찰되지 않았다.
효능 결과는 환자의 44.4%에서 객관적 반응을 보였으며, 모두 부분 반응이었고 질병 조절률은 91.7%였다. 36명 중 32명에서 종양 감소가 관찰되었고, 중앙 최대 감소율은 41.6%(범위, 3.4%~94.4%)였다. 반응까지의 중앙 시간은 1.43개월, 반응 지속기간 중앙값은 4.4개월(95% CI, 2.9~7.4)이었다. 중앙 무진행 생존기간은 4.2개월(95% CI, 2.9~4.8), 전체 생존기간 중앙값은 14.2개월(95% CI, 10.1~평가 불가)이었고, 12개월 생존율은 60.7%였다.
약동학 분석에서는 CAR T 세포의 빠른 증폭과 지속적인 유지가 확인되었으며, 최대 361일까지 검출되었다. 더 높은 최고 세포 농도는 더 심각한 사이토카인 방출 증후군과 상관관계를 보였다(P =.031). 사이토카인 프로파일링에서는 치료 후 인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터페론-γ의 현저한 증가가 나타났으며, 인터페론-γ(P =.025)와 인터루킨-2(P =.045) 수치가 높을수록 더 높은 등급의 사이토카인 방출 증후군과 연관되었다.
상관 및 공간 분석은 반응과 내성의 생물학적 결정 요인을 확인했다. 비반응자에서는 종양 세포의 GPC3 하향조절과 TGFβ 신호전달 증가가 특징적으로 나타났으며, T세포 탈진 증가와 효과세포 침윤 감소가 동반되었다. 반면, 반응자에서는 향상된 항원 제시 시그니처와 케모카인 매개 면역 세포 모집, 특히 CCL3/CCL5-CCR5 축이 관찰되었다.
이러한 발견은 TGFβ 저항성 갑옷형 변형이 CAR T 세포 기능을 보존하지만, 지속적인 면역억제 신호전달과 항원 이탈이 진행성 간세포암 환자에서 반응 지속성을 제한함을 시사한다. 저자들은 항혈관신생 타이로신 키나제 억제제 및/또는 면역관문 억제제 등의 다른 치료법과의 병용 연구가 계획되어 있으며, 종양 미세환경 내 CAR T 세포를 식별하기 위한 맞춤형 프로브가 내성 기전에 대한 이해를 심화할 수 있다고 언급했다.