随机试验显示：GnRH 激动剂 leuprolide 的冠状动脉斑块增长幅度大于拮抗剂 relugolix
一项随机试验发现，在前列腺癌男性中，接受 GnRH 激动剂 leuprolide 治疗者的冠状动脉斑块进展显著多于接受 GnRH 拮抗剂 relugolix 者。结果提示，不同 ADT 药物通路可能存在可解释心血管风险差异的生物学机制。
患前列腺癌并接受促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂 leuprolide 治疗的男性，在一项随机试验中其冠状动脉斑块进展显著多于接受 GnRH 拮抗剂 relugolix 的患者。在 12 个月时，leuprolide 治疗组的总斑块体积与非钙化斑块体积均显著更高。
REVOLUTION 试验纳入 62 名非转移性前列腺癌男性，计划接受盆腔放射治疗（radiotherapy）并接受至少 6 个月的雄激素剥夺治疗（ADT）。患者被随机分配接受 relugolix 或 leuprolide。研究在基线以及启动 ADT 后 12 个月通过 CT 血管造影评估冠状动脉斑块体积。主要终点为总斑块体积的变化，关键次要终点为冠状动脉非钙化斑块体积的变化。
主要分析显示，两组的总斑块体积均增加，但 leuprolide 组增加幅度显著更大（校正后的均值差 +68.9 mm³，P=0.02）。非钙化斑块体积的中位数亦在 leuprolide 组增加得显著更多（校正后的均值差 +64.5 mm³，P=0.004）。在 leuprolide 与 relugolix 治疗患者之间，12 个月时钙化斑块体积或低衰减斑块体积的变化无显著差异。
观察到的总斑块体积效应提示其可能是 ADT 相关心血管风险的潜在中介因素。该效应似乎与睾酮抑制幅度无关，因为 leuprolide 和 relugolix 均达到相近的去势水平。数据显示，ADT 的心血管效应在短期内即可检测到，且至少部分由冠状动脉斑块进展所介导，并且具有药物通路特异性，独立于睾酮抑制。
这是首个临床试验在前列腺癌男性中识别出不同 ADT 药物通路所观察到的心血管风险差异的生物学基础。该研究也为大量将 ADT 与前列腺癌男性心血管风险增加相关联的证据提供了补充。在前列腺癌中，心血管疾病已成为主要死亡原因之一。
以 GnRH 通路为靶点的 ADT 仍是前列腺癌治疗的基石，但对该通路具有激动作用的药物（如 leuprolide）与显著的心血管发病率相关。GnRH 激动剂与心血管风险增加相关的机制性解释一直尚不明确。多项研究显示，与睾丸切除术或抗雄激素相比，接受 GnRH 激动剂治疗的男性心血管发病率更高，提示在实现睾酮抑制方面可能存在机制差异。
基于临床前模型的研究提示，GnRH 激活可促进既有血管斑块的不稳定化，尤其是更不稳定、具有薄的非钙化纤维帽的斑块。GnRH 激动剂可能激活动脉粥样硬化斑块内 T 细胞表达的受体，刺激 T 细胞扩增并向促炎表型转化，从而参与斑块进展或破裂。
随机 III 期 HERO 试验显示，与 leuprolide 相比，relugolix 可实现更强的睾酮抑制。此外，与 leuprolide 相比，relugolix 还与主要不良心血管事件风险降低 54% 相关。
试验入组于 2022 年 6 月 16 日至 2024 年 3 月 6 日完成。数据分析于 2025 年 3 月 31 日至 2025 年 6 月 23 日完成。试验在美国乔治亚州亚特兰大一所学术机构附属的 4 个中心开展。受试者平均年龄为 68.5 岁，62 名参与者中有 35 人（56%）正在使用他汀类药物。