GnRH-Agonist leuprolide mit stärkerem Wachstum koronarer Plaques assoziiert als Antagonist relugolix
Eine randomisierte Studie zeigte bei Männern mit Prostatakrebs unter dem GnRH-Agonisten leuprolide eine deutlich stärkere Progression koronarer Plaques als unter dem GnRH-Antagonisten relugolix. Die Befunde stützen einen biologischen Mechanismus für Unterschiede im kardiovaskulären Risiko zwischen ADT-Wirkwegen.
Männer mit Prostatakrebs, die mit dem Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-Agonisten leuprolide behandelt wurden, zeigten in einer randomisierten Studie eine signifikant stärkere Progression koronarer Plaques als Patienten, die den GnRH-Antagonisten relugolix erhielten. Sowohl das Gesamtplaquevolumen als auch das nichtverkalkte Plaquevolumen waren bei mit leuprolide behandelten Männern nach 12 Monaten signifikant höher.
In die REVOLUTION-Studie wurden 62 Männer mit nichtmetastasiertem Prostatakrebs eingeschlossen, bei denen eine Beckenbestrahlung geplant war und die mindestens 6 Monate eine Androgendeprivationstherapie (ADT) erhalten sollten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder relugolix oder leuprolide. Das koronare Plaquevolumen wurde mittels CT-Angiographie zu Studienbeginn und 12 Monate nach Beginn der ADT beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtplaquevolumens; der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des nichtverkalkten koronararteriellen Plaquevolumens.
Die primäre Analyse zeigte, dass das Gesamtplaquevolumen in beiden Gruppen zunahm, jedoch im leuprolide-Arm signifikant stärker (adjustierte mittlere Differenz +68,9 mm³, P=0,02). Auch das mediane nichtverkalkte Plaquevolumen nahm im leuprolide-Arm signifikant stärker zu (adjustierte mittlere Differenz +64,5 mm³, P=0,004). Zwischen mit leuprolide bzw. relugolix behandelten Patienten gab es keinen signifikanten Unterschied in der 12-Monats-Veränderung des verkalkten Plaquevolumens oder des Plaquevolumens mit niedriger Dichte (low-attenuation plaque).
Der beobachtete Effekt auf das Gesamtplaquevolumen weist auf einen potenziell vermittelnden Faktor des mit ADT assoziierten kardiovaskulären Risikos hin. Dieser Effekt scheint nicht mit dem Ausmaß der Testosteronsuppression zusammenzuhängen, da leuprolide und relugolix ein ähnliches Kastrationsniveau erreichten. Die Daten zeigen, dass der kardiovaskuläre Effekt der ADT kurzfristig nachweisbar ist, zumindest teilweise über die Progression koronarer Plaques vermittelt wird und unabhängig von der Testosteronsuppression medikamentenwegspezifisch ist.
Dies ist die erste klinische Studie, die eine biologische Grundlage für die beobachteten Unterschiede im kardiovaskulären Risiko zwischen ADT-Wirkwegen bei Männern mit Prostatakrebs identifiziert. Die Studie ergänzt eine große Evidenzbasis, die ADT mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei Männern mit Prostatakrebs in Verbindung bringt. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind zu einer wesentlichen Todesursache bei Prostatakrebs geworden.
ADT mit Ziel auf den GnRH-Signalweg bleibt ein Grundpfeiler der Behandlung des Prostatakarzinoms, doch Arzneimittel mit agonistischer Wirkung auf diesen Signalweg (wie leuprolide) sind mit erheblicher kardiovaskulärer Morbidität assoziiert. Eine mechanistische Erklärung für die Assoziation von GnRH-Agonisten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko blieb bislang unklar. Mehrere Studien zeigten höhere Raten kardiovaskulärer Morbidität bei Männern, die mit GnRH-Agonisten behandelt wurden, im Vergleich zu Orchiektomie oder Antiandrogenen, was auf mechanistische Unterschiede bei der Herbeiführung der Testosteronsuppression hindeutet.
Studien mit präklinischen Modellen deuten darauf hin, dass eine GnRH-Aktivierung die Destabilisierung bestehender Gefäßplaques fördert, insbesondere weniger stabiler Plaques mit dünnen, nichtverkalkten Kappen. GnRH-Agonisten könnten Rezeptoren aktivieren, die von T-Zellen in atherosklerotischen Plaques exprimiert werden, und dadurch eine Expansion von T-Zellen in proinflammatorische Phänotypen stimulieren, die an Plaqueprogression oder -ruptur beteiligt sind.
Die randomisierte Phase-III-Studie HERO zeigte, dass relugolix im Vergleich zu leuprolide zu einer stärkeren Testosteronsuppression führte. Zudem war relugolix im Vergleich zu leuprolide mit einem um 54% geringeren Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (major adverse cardiovascular events) assoziiert.
Die Rekrutierung wurde zwischen dem 16. Juni 2022 und dem 6. März 2024 abgeschlossen. Die Datenanalyse wurde zwischen dem 31. März 2025 und dem 23. Juni 2025 durchgeführt. Die Studie wurde an 4 Zentren durchgeführt, die einer einzelnen akademischen Einrichtung in Atlanta, Georgia, angegliedert sind. Das Durchschnittsalter betrug 68,5 Jahre, und 35 von 62 Teilnehmenden (56%) nahmen Statine ein.