GnRH作動薬leuprolideはGnRH拮抗薬relugolixより冠動脈プラーク進行が大きい可能性

前立腺がんの男性を対象としたランダム化試験において、ゴナドトロピン放出ホルモン（gonadotropin-releasing hormone：GnRH）作動薬leuprolideで治療された患者は、GnRH拮抗薬relugolixを投与された患者に比べ、冠動脈プラークの進行が有意に大きかった。12カ月時点では、総プラーク容積および非石灰化プラーク容積のいずれもが、leuprolide治療群で有意に大きかった。

REVOLUTION試験には、骨盤部放射線治療が予定され、かつ最低6カ月間のアンドロゲン除去療法（androgen deprivation therapy：ADT）を受ける非転移性前立腺がんの男性62人が登録された。患者はrelugolixまたはleuprolideのいずれかを受けるよう無作為化された。冠動脈プラーク容積は、ADT開始前のベースラインと開始12カ月後にCT血管造影で評価した。主要評価項目は総プラーク容積の変化で、主要な副次評価項目は冠動脈の非石灰化プラーク容積の変化であった。

主要解析では、総プラーク容積は両群で増加したが、leuprolide群で有意に増加が大きかった（調整平均差 +68.9 mm³、P=0.02）。非石灰化プラーク容積の中央値も、leuprolide群で有意に増加が大きかった（調整平均差 +64.5 mm³、P=0.004）。leuprolideとrelugolixで治療された患者間に、12カ月時点の石灰化プラーク容積または低吸収プラーク容積の変化に有意差は認められなかった。

総プラーク容積に対する観察された影響は、ADT関連の心血管リスクにおける潜在的な媒介因子を示唆する。この影響はテストステロン抑制の程度とは無関係である可能性があり、leuprolideとrelugolixはいずれも同程度の去勢レベルを達成していた。これらのデータは、ADTの心血管への影響が短期間でも検出可能であり、少なくとも一部は冠動脈プラーク進行により媒介され、テストステロン抑制とは独立して薬剤経路特異的であることを示している。

本試験は、前立腺がん男性において、ADT薬剤経路間で観察される心血管リスク差の生物学的基盤を同定した初の臨床試験である。本研究は、前立腺がん男性におけるADTと心血管リスク増加を結びつける多数のエビデンスに付け加わるものである。心血管疾患は前立腺がんにおける主要な死亡原因となっている。

GnRH経路を標的とするADTは前立腺がん治療の要であり続ける一方で、経路に対して作動薬的に作用する薬剤（leuprolideなど）は、重要な心血管罹患と関連している。GnRH作動薬が心血管リスク増加と関連する機序的説明は、これまで不明確であった。複数の研究で、GnRH作動薬で治療された男性は、精巣摘除術や抗アンドロゲンと比べて心血管罹患率が高いことが示されており、テストステロン抑制の達成機序に違いがあることが示唆されている。

前臨床モデルを用いた研究では、GnRH活性化が既存の血管プラークの不安定化を促進し、とりわけ非石灰化で薄い被膜を有する安定性の低いプラークで顕著であることが示唆されている。GnRH作動薬は、動脈硬化プラーク内に発現する受容体を介してT細胞を活性化し、プラーク進行や破綻に関与する炎症促進性の表現型へとT細胞の増殖を刺激する可能性がある。

無作為化第III相HERO試験では、relugolixはleuprolideと比較してより強いテストステロン抑制をもたらした。さらに、relugolixはleuprolideと比べて主要有害心血管イベントのリスクが54%低いことと関連していた。

試験登録は2022年6月16日から2024年3月6日までに完了した。データ解析は2025年3月31日から2025年6月23日までに完了した。本試験は、米国ジョージア州アトランタにある単一の学術機関に所属する4施設で実施された。平均年齢は68.5歳で、62人中35人（56%）がスタチンを服用していた。