L’agoniste de la GnRH leuprolide associé à une progression plus marquée des plaques coronaires que l’antagoniste relugolix
Un essai randomisé chez des hommes atteints d’un cancer de la prostate a montré que le leuprolide, agoniste de la GnRH, était associé à une progression coronarienne des plaques significativement plus importante que le relugolix, antagoniste de la GnRH. Ces résultats suggèrent un mécanisme biologique pouvant expliquer des différences de risque cardiovasculaire selon la voie médicamenteuse de l’ADT.
Les hommes atteints d’un cancer de la prostate traités par l’agoniste de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) leuprolide ont présenté une progression significativement plus importante des plaques des artères coronaires que ceux recevant l’antagoniste de la GnRH relugolix, selon un essai randomisé. À 12 mois, le volume total des plaques et le volume des plaques non calcifiées étaient significativement plus élevés chez les hommes traités par leuprolide.
L’essai REVOLUTION a inclus 62 hommes atteints d’un cancer de la prostate non métastatique, programmés pour une radiothérapie pelvienne et au moins 6 mois de traitement par suppression androgénique (androgen deprivation therapy, ADT). Les patients ont été randomisés pour recevoir soit relugolix, soit leuprolide. Le volume de plaque des artères coronaires a été évalué par angiographie par TDM au départ et 12 mois après l’initiation de l’ADT. Le critère de jugement principal était la variation du volume total des plaques, et le principal critère secondaire était la variation du volume des plaques coronaires non calcifiées.
L’analyse principale a montré que le volume total des plaques augmentait dans les deux groupes, mais de façon significativement plus importante dans le bras leuprolide (différence moyenne ajustée +68,9 mm³, P=0,02). Le volume médian des plaques non calcifiées augmentait également de manière significativement plus importante dans le bras leuprolide (différence moyenne ajustée +64,5 mm³, P=0,004). Il n’y avait pas de différence significative entre les patients traités par leuprolide versus relugolix concernant la variation à 12 mois du volume des plaques calcifiées ni du volume des plaques à faible atténuation.
L’effet observé sur le volume total des plaques suggère un facteur médiateur potentiel du risque cardiovasculaire associé à l’ADT. Cet effet semble sans lien avec l’ampleur de la suppression de la testostérone, car leuprolide et relugolix ont atteint des niveaux de castration similaires. Les données montrent que l’effet cardiovasculaire de l’ADT est détectable à court terme, au moins en partie médié par la progression des plaques coronaires, et qu’il est spécifique de la voie du médicament, indépendamment de la suppression de la testostérone.
Il s’agit du premier essai clinique à identifier une base biologique aux différences de risque cardiovasculaire observées entre les voies médicamenteuses de l’ADT chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate. L’étude s’ajoute à un large corpus de données reliant l’ADT à une augmentation du risque cardiovasculaire chez ces patients. Les maladies cardiovasculaires sont devenues une cause majeure de mortalité dans le cancer de la prostate.
L’ADT ciblant la voie de la GnRH demeure un pilier du traitement du cancer de la prostate, mais les médicaments exerçant un effet agoniste sur cette voie (tels que leuprolide) sont associés à une morbidité cardiovasculaire significative. Une explication mécanistique de l’association des agonistes de la GnRH à un risque cardiovasculaire accru est restée incertaine. Plusieurs études ont montré des taux plus élevés de morbidité cardiovasculaire chez les hommes traités par agonistes de la GnRH comparativement à l’orchidectomie ou aux antiandrogènes, suggérant des différences mécanistiques dans la manière d’obtenir la suppression de la testostérone.
Des études sur des modèles précliniques ont suggéré que l’activation de la GnRH favorise la déstabilisation de plaques vasculaires préexistantes, en particulier des plaques moins stables à chapeaux fins non calcifiés. Les agonistes de la GnRH pourraient activer des récepteurs exprimés par les lymphocytes T au sein des plaques athéroscléreuses, stimulant l’expansion des lymphocytes T vers des phénotypes pro-inflammatoires impliqués dans la progression ou la rupture des plaques.
L’essai randomisé de phase III HERO a montré que relugolix entraînait une suppression de la testostérone plus importante que leuprolide. En outre, relugolix était associé à un risque réduit de 54% d’événements cardiovasculaires majeurs versus leuprolide.
Le recrutement a été achevé entre le 16 juin 2022 et le 6 mars 2024. L’analyse des données a été menée entre le 31 mars 2025 et le 23 juin 2025. L’essai a été conduit dans 4 centres affiliés à une seule institution universitaire à Atlanta, en Géorgie. L’âge moyen était de 68,5 ans, et 35 des 62 participants (56%) prenaient des statines.