Agonista de GnRH leuprolide é associado a maior crescimento de placa coronariana do que o antagonista relugolix
Um ensaio randomizado mostrou que homens com câncer de próstata tratados com o agonista de GnRH leuprolide tiveram progressão significativamente maior de placa coronariana do que aqueles que receberam o antagonista de GnRH relugolix. Os achados sugerem um mecanismo biológico para diferenças de risco cardiovascular entre vias de fármacos de ADT.
Homens com câncer de próstata tratados com o agonista do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) leuprolide apresentaram progressão significativamente maior de placa nas artérias coronárias do que aqueles que receberam o antagonista de GnRH relugolix em um ensaio randomizado. Tanto o volume total de placa quanto o volume de placa não calcificada foram significativamente maiores em homens tratados com leuprolide aos 12 meses.
O estudo REVOLUTION incluiu 62 homens com câncer de próstata não metastático com radioterapia pélvica programada e um mínimo de 6 meses de terapia de privação androgênica (androgen deprivation therapy, ADT). Os pacientes foram randomizados para receber relugolix ou leuprolide. O volume de placa coronariana foi avaliado por angiotomografia computadorizada (CT angiography) no início e 12 meses após o início da ADT. O desfecho primário foi a variação do volume total de placa, e o principal desfecho secundário foi a variação do volume de placa coronariana não calcificada.
A análise primária mostrou que o volume total de placa aumentou em ambos os grupos, porém de forma significativamente maior no braço leuprolide (diferença média ajustada +68.9 mm³, P=0.02). O volume mediano de placa não calcificada também aumentou significativamente mais no braço leuprolide (diferença média ajustada +64.5 mm³, P=0.004). Não houve diferença significativa na variação em 12 meses do volume de placa calcificada ou do volume de placa de baixa atenuação entre pacientes tratados com leuprolide versus relugolix.
O efeito observado sobre o volume total de placa sugere um possível fator mediador no risco cardiovascular associado à ADT. Esse efeito parece não estar relacionado à magnitude da supressão de testosterona, pois leuprolide e relugolix alcançaram níveis semelhantes de castração. Os dados demonstram que o efeito cardiovascular da ADT é detectável no curto prazo, ao menos em parte mediado pela progressão de placa coronariana, e é específico da via do fármaco, independentemente da supressão de testosterona.
Este é o primeiro ensaio clínico a identificar uma base biológica para as diferenças de risco cardiovascular observadas entre vias de fármacos de ADT em homens com câncer de próstata. O estudo se soma a um grande volume de evidências que relacionam a ADT ao aumento do risco cardiovascular em homens com câncer de próstata. As doenças cardiovasculares tornaram-se uma importante causa de mortalidade no câncer de próstata.
A ADT direcionada à via de GnRH continua sendo um pilar do tratamento do câncer de próstata, mas medicamentos que exercem efeito agonista nessa via (como leuprolide) estão associados a morbidade cardiovascular significativa. Uma explicação mecanística para a associação dos agonistas de GnRH ao aumento do risco cardiovascular permanecia incerta. Vários estudos mostraram taxas mais altas de morbidade cardiovascular em homens tratados com agonistas de GnRH em comparação com orquiectomia ou antiandrógenos, sugerindo diferenças mecanísticas na obtenção da supressão de testosterona.
Estudos em modelos pré-clínicos sugeriram que a ativação de GnRH promove a desestabilização de placas vasculares preexistentes, especialmente placas menos estáveis com capas finas e não calcificadas. Agonistas de GnRH podem ativar receptores expressos por células T na placa aterosclerótica, estimulando a expansão de células T para fenótipos pró-inflamatórios implicados na progressão ou ruptura da placa.
O ensaio randomizado de fase III HERO mostrou que relugolix levou a maior supressão de testosterona em comparação com leuprolide. Além disso, relugolix foi associado a um risco 54% menor de eventos cardiovasculares adversos maiores versus leuprolide.
A inclusão no estudo foi concluída entre 16 de junho de 2022 e 6 de março de 2024. A análise de dados foi concluída entre 31 de março de 2025 e 23 de junho de 2025. O ensaio foi conduzido em 4 centros afiliados a uma única instituição acadêmica em Atlanta, Geórgia. A idade média foi de 68.5 anos, e 35 de 62 participantes (56%) estavam usando estatinas.