GnRH 작용제 leuprolide, 길항제 relugolix보다 관상동맥 플라크 증가 더 커

전립선암 남성에서 생식샘자극호르몬방출호르몬(GnRH) 작용제 leuprolide로 치료받은 경우, 무작위 시험에서 GnRH 길항제 relugolix를 투여받은 경우보다 관상동맥 플라크 진행이 유의하게 더 많았다. 12개월 시점에서 전체 플라크 용적과 비석회화 플라크 용적 모두 leuprolide 치료군에서 유의하게 더 크게 나타났다.

REVOLUTION 시험에는 골반 방사선치료와 최소 6개월의 안드로겐 박탈요법(ADT)이 예정된 비전이성 전립선암 남성 62명이 등록됐다. 환자들은 relugolix 또는 leuprolide를 투여받도록 무작위 배정됐다. 관상동맥 플라크 용적은 ADT 시작 시점의 기저치와 12개월 후 CT 혈관조영으로 평가했다. 1차 평가변수는 전체 플라크 용적의 변화였고, 핵심 2차 평가변수는 관상동맥 비석회화 플라크 용적의 변화였다.

1차 분석에서 전체 플라크 용적은 두 군 모두에서 증가했지만, leuprolide군에서 유의하게 더 크게 증가했다(보정 평균차 +68.9 mm³, P=0.02). 비석회화 플라크 용적의 중앙값 역시 leuprolide군에서 유의하게 더 크게 증가했다(보정 평균차 +64.5 mm³, P=0.004). 석회화 플라크 용적 또는 저감쇠 플라크 용적의 12개월 변화에서는 leuprolide와 relugolix 치료 환자 간 유의한 차이가 없었다.

전체 플라크 용적에서 관찰된 효과는 ADT 관련 심혈관 위험을 매개하는 잠재적 요인을 시사한다. 이 효과는 testosterone 억제 정도와는 관련이 없는 것으로 보이며, leuprolide와 relugolix 모두 유사한 수준의 거세 상태를 달성했다. 이 데이터는 ADT의 심혈관 효과가 비교적 단기간 내에 검출 가능하고, 적어도 일부는 관상동맥 플라크 진행에 의해 매개되며, testosterone 억제와는 독립적으로 약물 경로별 특이성이 있음을 보여준다.

이는 전립선암 남성에서 ADT 약물 경로 간 관찰된 심혈관 위험 차이에 대한 생물학적 근거를 규명한 최초의 임상시험이다. 이번 연구는 전립선암 남성에서 ADT와 심혈관 위험 증가의 연관성을 보여준 방대한 근거에 추가된다. 심혈관질환은 전립선암에서 주요 사망 원인이 되고 있다.

GnRH 경로를 표적으로 하는 ADT는 여전히 전립선암 치료의 핵심 축이지만, 이 경로에 작용제 효과를 나타내는 약물(leuprolide 등)은 유의한 심혈관 이환과 관련돼 있다. GnRH 작용제가 심혈관 위험 증가와 연관되는 기전적 설명은 그동안 명확하지 않았다. 여러 연구에서 GnRH 작용제로 치료받은 남성은 고환절제술이나 항안드로겐 치료를 받은 경우보다 심혈관 이환율이 더 높은 것으로 나타났으며, 이는 testosterone 억제를 달성하는 기전에 차이가 있음을 시사한다.

전임상 모델을 포함한 연구들은 GnRH 활성화가 기존 혈관 플라크의 불안정화를 촉진하며, 특히 얇고 비석회화된 캡을 가진 덜 안정적인 플라크에서 그러하다는 점을 시사했다. GnRH 작용제는 죽상경화성 플라크 내 T세포가 발현하는 수용체를 활성화해, 플라크 진행 또는 파열에 관여하는 친염증성 표현형으로의 T세포 증식을 자극할 수 있다.

무작위 배정된 3상 HERO 시험에서는 relugolix가 leuprolide보다 더 강한 testosterone 억제를 유도한 것으로 나타났다. 또한 relugolix는 leuprolide 대비 주요 이상 심혈관 사건 위험이 54% 낮은 것과 연관됐다.

시험 등록은 2022년 6월 16일부터 2024년 3월 6일 사이에 완료됐다. 데이터 분석은 2025년 3월 31일부터 2025년 6월 23일 사이에 완료됐다. 시험은 조지아주 애틀랜타의 단일 학술기관에 소속된 4개 센터에서 수행됐다. 평균 연령은 68.5세였고, 참여자 62명 중 35명(56%)이 스타틴을 복용 중이었다.