El agonista de la GnRH leuprolide se asocia con mayor crecimiento de placa coronaria que el antagonista relugolix

Los hombres con cáncer de próstata tratados con el agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) leuprolide presentaron una progresión significativamente mayor de la placa en las arterias coronarias que aquellos que recibieron el antagonista de la GnRH relugolix, según un ensayo aleatorizado. Tanto el volumen total de placa como el volumen de placa no calcificada fueron significativamente mayores en los hombres tratados con leuprolide a los 12 meses.

El ensayo REVOLUTION incluyó a 62 hombres con cáncer de próstata no metastásico programados para radioterapia pélvica y un mínimo de 6 meses de terapia de privación androgénica (ADT). Los pacientes fueron asignados al azar para recibir relugolix o leuprolide. El volumen de placa de las arterias coronarias se evaluó mediante angiografía por TC al inicio y a los 12 meses de comenzar la ADT. El criterio de valoración principal fue el cambio en el volumen total de placa, y el criterio de valoración secundario clave fue el cambio en el volumen de placa coronaria no calcificada.

El análisis principal mostró que el volumen total de placa aumentó en ambos grupos, pero de forma significativamente mayor en el brazo de leuprolide (diferencia media ajustada +68.9 mm³, P=0.02). El volumen mediano de placa no calcificada también aumentó significativamente más en el brazo de leuprolide (diferencia media ajustada +64.5 mm³, P=0.004). No hubo diferencias significativas en el cambio a 12 meses del volumen de placa calcificada ni del volumen de placa de baja atenuación entre los pacientes tratados con leuprolide frente a relugolix.

El efecto observado sobre el volumen total de placa sugiere un posible factor mediador en el riesgo cardiovascular asociado a la ADT. Este efecto parece no estar relacionado con la magnitud de la supresión de testosterona, ya que leuprolide y relugolix alcanzaron niveles de castración similares. Los datos demuestran que el efecto cardiovascular de la ADT es detectable a corto plazo, al menos en parte mediado por la progresión de la placa coronaria, y es específico de la vía farmacológica, independiente de la supresión de testosterona.

Este es el primer ensayo clínico que identifica una base biológica para las diferencias en el riesgo cardiovascular observadas entre las vías farmacológicas de la ADT en hombres con cáncer de próstata. El estudio se suma a un amplio volumen de evidencia que vincula la ADT con un mayor riesgo cardiovascular en hombres con cáncer de próstata. La enfermedad cardiovascular se ha convertido en una causa importante de mortalidad en el cáncer de próstata.

La ADT dirigida a la vía de la GnRH sigue siendo un pilar del tratamiento del cáncer de próstata, pero los fármacos que tienen un efecto agonista sobre la vía (como leuprolide) se asocian con una morbilidad cardiovascular significativa. La explicación mecanística de la asociación de los agonistas de la GnRH con un mayor riesgo cardiovascular ha permanecido poco clara. Múltiples estudios han mostrado mayores tasas de morbilidad cardiovascular en hombres tratados con agonistas de la GnRH en comparación con la orquiectomía o los antiandrógenos, lo que sugiere diferencias mecanísticas en la forma de lograr la supresión de testosterona.

Los estudios en modelos preclínicos han sugerido que la activación de la GnRH promueve la desestabilización de placas vasculares existentes, especialmente las placas menos estables con cubiertas delgadas no calcificadas. Los agonistas de la GnRH pueden activar receptores expresados por células T en la placa aterosclerótica, estimulando la expansión de células T hacia fenotipos proinflamatorios implicados en la progresión o la rotura de la placa.

El ensayo aleatorizado de fase III HERO mostró que relugolix produjo una mayor supresión de testosterona en comparación con leuprolide. Además, relugolix se asoció con un 54% menos riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores frente a leuprolide.

La inscripción en el ensayo se completó entre el 16 de junio de 2022 y el 6 de marzo de 2024. El análisis de los datos se completó entre el 31 de marzo de 2025 y el 23 de junio de 2025. El ensayo se llevó a cabo en 4 centros afiliados a una única institución académica en Atlanta, Georgia. La edad media fue de 68.5 años, y 35 de 62 participantes (56%) estaban tomando estatinas.