ADC-免疫治疗联合方案重塑TNBC治疗格局，ADC分类争议仍在继续

ASCENT-04试验显示，在PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌（TNBC）人群中，sacituzumab govitecan（SG）联合pembrolizumab较标准化疗联合pembrolizumab显著改善无进展生存期。值得注意的是，该联合方案并未导致总体毒性增加；考虑到免疫治疗与SG均存在腹泻风险重叠，这一点尤其令人安心。

这些结果促使许多临床医生将SG联合pembrolizumab作为大多数PD-L1阳性患者的首选一线方案，而以化疗为基础的策略则保留用于部分低风险或寡转移病例。讨论同时也凸显了日益激烈的ADC竞争格局，正在进行的研究正评估其他ADC-免疫治疗联合方案，包括Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂。

在PD-L1阳性之外，数项试验正在探索在PD-L1阴性疾病中，ADC是否可增强免疫治疗获益；在该人群中，现有选择仍然有限。Saci-IO TNBC和TROPION-Breast11等研究正在比较ADC联合检查点抑制与单用ADC或化疗。一个核心主题是，PD-L1作为TNBC生物标志物并不完美，其与免疫治疗反应之间的相关性并不一致。

在临床前开发中，研究人员在新辅助治疗耐药的TNBC中发现硫酸软骨素蛋白聚糖4（CSPG4）表达，以指导ADC开发。他们构建并比较了3种具有不同可变区的抗CSPG4 IgG1抗体（225.28S、763.74和9.2.27）。当与微管抑制剂MMAE偶联时，225.28S IgG1表现出最高效的内吞以及强效的癌细胞毒性。

为确定最佳同种型，研究人员生成了225.28S IgG4，并与225.28S IgG1进行直接比较。作为MMAE偶联ADC时，IgG1同种型显示出更优的内吞与杀伤活性。将225.28S IgG1与拓扑异构酶抑制剂DXd偶联后，获得药物-抗体比（DAR）为8的ADC。该ADC可在体外实现强有力的进入癌细胞并产生肿瘤细胞毒性；此外，在小鼠乳腺脂肪垫原位植入的2种CSPG4表达的TNBC患者来源异种移植（PDX）模型中，能够显著抑制肿瘤生长。

关于抗体-药物偶联物在乳腺癌中的应用，新近数据强调了靶标定量的重要性、尚未解决的序贯用药问题，以及靶向作用与细胞毒作用之间不断演变的平衡。乳腺癌领域关键意见领袖指出，目前FDA批准供病理医生使用、用于解读HER2表达水平的免疫组织化学检测存在局限性，并强调这些检测并未优化以准确区分HER2-low与HER2-ultralow病例。

此外，他们还就ADC应否被视为类似靶向治疗展开讨论：一方面，靶标表达水平与突变会介导ADC疗效及耐药机制；另一方面，由于这些药物无法避开正常细胞，且其抗肿瘤活性与靶标表达水平的相关性并不紧密，ADC这一类药物也可能更接近一种更高级形式的化疗。

有证据显示，ADC可在细胞外被裂解，因此其功能相当于以较低或不同剂量方式递送化疗载荷。也有大量证据表明，靶点确实会产生影响，将载荷递送至靶点可使药物更有效。当出现这类争议时，双方其实都正确，且大概都各有其道理。

最终ADC该如何序贯应用，尚无人真正清楚。在更后线的转移性治疗情境中，关于何者应当优先使用存在许多不同观点。有些人认为应连续序贯使用ADC，也有人认为应在两种ADC之间加入化疗。目前对上述任何方法的证据都不充分。

2期TRADE-DXd试验（NCT06533826）正在评估在HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性乳腺癌患者中，先用T-DXd后用Dato-DXd或反向序贯的疗效与安全性。第1组患者将被随机分配接受T-DXd或Dato-DXd；若在最初分配的研究药物上发生疾病进展，将交叉进入第2组并接受另一种研究药物。第1组与第2组的总体缓解率作为主要终点。关键次要终点包括无进展生存期、总生存期、临床获益率、进展时间、起效时间、缓解持续时间、安全性，以及与基线相比HER2表达水平的变化。

总体而言，ADC-免疫治疗联合方案正在重塑TNBC一线管理；预计正在进行的临床试验将进一步完善患者筛选与治疗策略。