ADC-면역항암 병용요법, TNBC 치료 판도 바꾸는 가운데 ADC 분류 논쟁 지속

ASCENT-04 임상시험은 PD-L1 양성 전이성 삼중음성 유방암(TNBC) 환자군에서 sacituzumab govitecan(SG)과 pembrolizumab 병용이 표준 화학요법과 pembrolizumab 병용 대비 무진행생존(progression-free survival, PFS)을 개선했음을 보여줬다. 중요한 점은 이 병용요법이 전체 독성 증가로 이어지지 않았다는 것으로, 면역항암과 SG 모두에서 설사 위험이 겹칠 수 있다는 점을 고려할 때 특히 안심할 만한 결과였다.

이러한 결과로 많은 임상의는 대부분의 PD-L1 양성 환자에서 SG+pembrolizumab을 선호하는 1차 치료요법으로 채택하게 됐으며, 화학요법 기반 접근은 일부 저위험 또는 소수전이(oligometastatic) 사례에 한해 선택적으로 사용한다. 논의는 또한 점점 더 경쟁이 치열해지는 ADC 환경을 부각시키며, Dato-DXd와 면역관문억제제 병용을 포함한 대체 ADC-면역항암 병용요법을 평가하는 연구가 진행 중임을 보여준다.

PD-L1 양성 환경을 넘어, 현재 선택지가 제한적인 PD-L1 음성 질환에서 ADC가 면역항암의 이점을 강화할 수 있는지 평가하는 여러 임상시험이 진행 중이다. Saci-IO TNBC, TROPION-Breast11과 같은 연구는 ADC 단독 또는 화학요법과 비교해 ADC+면역관문억제 병용을 평가하고 있다. 핵심 주제는 TNBC에서 PD-L1이 불완전한 바이오마커라는 점에 대한 인식으로, 면역항암 반응과의 상관관계가 일관되지 않다는 것이다.

전임상 개발에서 연구진은 신보조요법(neoadjuvant) 치료 저항성 TNBC에서 chondroitin sulfate proteoglycan 4(CSPG4) 발현을 확인해 ADC 개발을 유도했다. 서로 다른 가변영역을 가진 3종의 anti-CSPG4 IgG1 항체(225.28S, 763.74, 9.2.27)를 설계해 비교했다. 225.28S IgG1은 튜불린 억제제 MMAE와 결합했을 때 가장 효율적인 내재화(internalisation)와 강력한 암세포 세포독성을 보였다.

최적의 아이소타입(isotype)을 결정하기 위해 연구진은 225.28S IgG4를 생성해 225.28S IgG1과 직접 비교했다. IgG1 아이소타입은 MMAE 결합 ADC로서 더 우수한 내재화와 살상 활성을 보였다. 225.28S IgG1을 토포이소머레이스 억제제 DXd에 결합해 항체-약물 비율(drug-to-antibody ratio, DAR) 8의 ADC를 만들었다. 이 ADC는 in vitro에서 암세포 내로 강력하게 내재화되고 종양세포 세포독성을 나타냈으며, 생쥐 유선 지방패드에 정위(orthotopic) 이식한 CSPG4 발현 TNBC 환자유래 이종이식(patient-derived xenograft, PDX) 2종에서 유의한 종양 성장 억제를 보였다.

유방암에서 항체-약물 접합체의 사용에 관한 최신 데이터는 표적 정량의 중요성, 해결되지 않은 치료 순서(sequencing) 문제, 그리고 표적 효과와 세포독성 효과 간 균형의 진화를 부각시킨다. 주요 유방암 오피니언 리더들은 현재 병리의사가 HER2 발현 수준을 해석하는 데 사용하도록 FDA 승인을 받은 면역조직화학(immunohistochemistry, IHC) 검사들의 한계를 제시하며, 이들 검사가 HER2-low와 HER2-ultralow 사례를 정확히 구분하도록 최적화돼 있지 않다고 지적했다.

또한 이들은 표적 발현 수준과 변이가 ADC 효능 및 내성 기전을 매개한다는 점에서 ADC를 표적치료와 유사한 것으로 봐야 하는지, 아니면 정상세포를 보존하지 못하고 표적 발현 수준과의 상관관계가 뚜렷하지 않은 항종양 활성을 보인다는 점에서 이 약물군이 ‘고도화된 화학요법’에 더 가깝다고 봐야 하는지 논쟁했다.

ADC가 외부에서 절단(cleavage)된다는 근거가 있어, 결국 이들은 화학요법 페이로드(payload)를 더 낮거나 다른 형태의 용량으로 전달하는 방식으로 작동한다는 해석이 가능하다. 반대로 표적이 차이를 만든다는 근거, 즉 페이로드를 표적으로 가져가는 것이 약물을 훨씬 더 효과적으로 만든다는 근거도 충분하다. 이런 논쟁에서는 양측 모두가 옳으며, 양측 주장 모두 일정한 타당성이 있다.

궁극적으로 ADC를 어떤 순서로 사용할지는 아무도 확실히 알지 못한다. 후속 치료 라인에서의 전이성 환경으로 갈수록 무엇을 먼저 써야 하는지에 대한 의견이 매우 다양하다. 어떤 사람은 ADC를 연속으로 투여해야 한다고 생각하고, 어떤 사람은 두 ADC 사이에 화학요법을 끼워 넣어야 한다고 생각한다. 현재로서는 어떤 방법에 대해서도 근거가 충분하지 않다.

2상 TRADE-DXd 임상시험(NCT06533826)은 HER2 음성 국소진행성 절제 불가능 또는 전이성 유방암 환자에서 T-DXd 후 Dato-DXd를 투여하거나 그 반대로 투여하는 순서의 유효성과 안전성을 평가하고 있다. 1군 환자는 T-DXd 또는 Dato-DXd를 무작위로 배정받아 투여하며, 처음 배정된 연구약에서 질병이 진행하면 2군으로 교차해 다른 연구약을 투여받는다. 1군과 2군의 전체 반응률(overall response rate)이 1차 평가변수다. 주요 2차 평가변수에는 무진행생존, 전체생존, 임상적 이득률(clinical benefit rate), 진행까지의 시간, 반응까지의 시간, 반응 지속기간, 안전성, 그리고 기저치 대비 HER2 발현 수준 변화가 포함된다.

전반적으로 ADC-면역항암 병용요법은 1차 TNBC 치료 전략을 재편하고 있으며, 진행 중인 임상시험이 환자 선별과 치료 전략을 더 정교하게 다듬을 것으로 기대된다.