Combinações de ADC e imunoterapia remodelam tratamento do TNBC enquanto segue debate sobre classificação dos ADCs

O estudo ASCENT-04 demonstrou melhora da sobrevida livre de progressão com sacituzumab govitecan (SG) combinado a pembrolizumab em comparação com quimioterapia padrão mais pembrolizumab na população com câncer de mama triplo-negativo (TNBC) metastático PD-L1-positivo. Importante, a combinação não resultou em aumento da toxicidade global, o que foi particularmente tranquilizador diante do risco sobreposto de diarreia associado tanto à imunoterapia quanto ao SG.

Esses achados levaram muitos clínicos a adotar SG mais pembrolizumab como um regime preferencial de primeira linha para a maioria dos pacientes PD-L1-positivos, com abordagens baseadas em quimioterapia reservadas para casos selecionados de menor risco ou oligometastáticos. A discussão também destaca o cenário de ADCs cada vez mais competitivo, com estudos em andamento avaliando combinações alternativas de ADC e imunoterapia, incluindo Dato-DXd mais inibidores de checkpoint imune.

Além do cenário PD-L1-positivo, diversos ensaios estão investigando se os ADCs podem ampliar o benefício da imunoterapia na doença PD-L1-negativa, em que as opções atuais são limitadas. Estudos como Saci-IO TNBC e TROPION-Breast11 estão avaliando ADC mais inibição de checkpoint em comparação com ADC isolado ou quimioterapia. Um tema central é o reconhecimento de que PD-L1 é um biomarcador imperfeito no TNBC, com correlação inconsistente com a resposta à imunoterapia.

No desenvolvimento pré-clínico, pesquisadores identificaram a expressão de chondroitin sulfate proteoglycan 4 (CSPG4) em TNBC resistente ao tratamento neoadjuvante para orientar o desenvolvimento de ADCs. Três anticorpos IgG1 anti-CSPG4 com regiões variáveis distintas (225.28S, 763.74 e 9.2.27) foram projetados e comparados. O 225.28S IgG1 demonstrou a internalização mais eficiente e potente citotoxicidade em células cancerígenas quando conjugado ao inibidor de tubulina MMAE.

Para determinar o isótipo ideal, os pesquisadores geraram 225.28S IgG4 e o compararam diretamente com 225.28S IgG1. O isótipo IgG1 mostrou internalização superior e maior atividade de eliminação como um ADC conjugado a MMAE. A conjugação do 225.28S IgG1 ao inibidor de topoisomerase DXd produziu um ADC com razão fármaco-anticorpo (DAR) de 8. Esse ADC foi capaz de apresentar internalização robusta em células cancerígenas e citotoxicidade tumoral in vitro, além de restrição significativa do crescimento de dois xenotransplantes derivados de paciente (PDX) de TNBC com expressão de CSPG4 implantados ortotopicamente nos coxins adiposos mamários de camundongos.

Dados emergentes sobre o uso de conjugados anticorpo-fármaco no câncer de mama destacam a importância da quantificação do alvo, as questões de sequenciamento ainda não resolvidas e o equilíbrio em evolução entre efeitos direcionados e citotóxicos. Líderes de opinião em câncer de mama destacaram as limitações dos ensaios de imuno-histoquímica atualmente aprovados pela FDA para uso de patologistas na interpretação dos níveis de expressão de HER2, observando que esses ensaios não estão otimizados para discriminar com precisão entre casos HER2-low e HER2-ultralow.

Além disso, eles debateram se os ADCs devem ser considerados semelhantes a terapia-alvo, devido ao fato de que níveis de expressão do alvo e mutações mediam a eficácia dos ADCs e os mecanismos de resistência, ou se essa classe de agentes se assemelha mais a uma forma avançada de quimioterapia, em razão da incapacidade desses fármacos de poupar células normais e da atividade antitumoral que não se correlaciona bem com os níveis de expressão do alvo.

Há evidências mostrando que os ADCs sofrem clivagem externamente, de modo que funcionam como uma dose mais baixa ou diferente do payload quimioterápico. Também há muitas evidências demonstrando que o alvo faz diferença, que levar o payload até o alvo torna o fármaco muito mais eficaz. Quando há uma controvérsia como essa, ambos os lados estão corretos, e ambos provavelmente têm algum mérito.

Ninguém realmente sabe como sequenciar ADCs no fim das contas. Quando se chega a cenários metastáticos de linhas mais avançadas, há muitas opiniões diferentes sobre o que deveria vir primeiro. Algumas pessoas acham que se deve administrar ADCs em sequência, e outras acham que se deve intercalar quimioterapia entre dois ADCs. No momento, não há muita evidência para nenhum desses métodos.

O ensaio de fase 2 TRADE-DXd (NCT06533826) está investigando a eficácia e a segurança do sequenciamento de T-DXd seguido de Dato-DXd, ou vice-versa, em pacientes com câncer de mama localmente avançado irressecável ou metastático HER2-negativo. Pacientes do grupo 1 serão randomizados para receber T-DXd ou Dato-DXd; se houver progressão com o fármaco do estudo ao qual foram inicialmente designados, eles farão crossover para o grupo 2 e receberão o outro fármaco do estudo. A taxa de resposta objetiva nos grupos 1 e 2 serve como desfecho primário. Desfechos secundários-chave incluem sobrevida livre de progressão, sobrevida global, taxa de benefício clínico, tempo até progressão, tempo até resposta, duração da resposta, segurança e mudança no nível de expressão de HER2 em relação ao basal.

No geral, as combinações de ADC e imunoterapia estão remodelando o manejo de primeira linha do TNBC, com ensaios em andamento que devem refinar ainda mais a seleção de pacientes e as estratégias de tratamento.