Les combinaisons ADC–immunothérapie redéfinissent le traitement du TNBC, tandis que le débat se poursuit sur la classification des ADC

L’essai ASCENT-04 a montré une amélioration de la survie sans progression avec sacituzumab govitecan (SG) associé à pembrolizumab, comparativement à une chimiothérapie standard plus pembrolizumab, dans la population atteinte d’un cancer du sein triple négatif (TNBC) métastatique PD-L1 positif. Point important, l’association n’a pas entraîné d’augmentation de la toxicité globale, ce qui s’est avéré particulièrement rassurant compte tenu du risque chevauchant de diarrhée associé à la fois à l’immunothérapie et à SG.

Ces résultats ont conduit de nombreux cliniciens à adopter SG plus pembrolizumab comme schéma de première ligne privilégié chez la plupart des patients PD-L1 positifs, les approches fondées sur la chimiothérapie étant réservées à certains cas sélectionnés à plus faible risque ou oligométastatiques. La discussion met également en évidence un paysage des ADC de plus en plus concurrentiel, avec des études en cours évaluant d’autres combinaisons ADC–immunothérapie, dont Dato-DXd associé à des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

Au-delà du contexte PD-L1 positif, plusieurs essais évaluent si les ADC peuvent amplifier le bénéfice de l’immunothérapie dans la maladie PD-L1 négative, où les options actuelles sont limitées. Des études telles que Saci-IO TNBC et TROPION-Breast11 comparent une association ADC plus inhibition des points de contrôle à un ADC seul ou à une chimiothérapie. Un thème central est la reconnaissance que PD-L1 est un biomarqueur imparfait dans le TNBC, avec une corrélation inconstante avec la réponse à l’immunothérapie.

Dans le développement préclinique, des chercheurs ont identifié l’expression du chondroitin sulfate proteoglycan 4 (CSPG4) dans le TNBC résistant au traitement néoadjuvant afin d’orienter le développement d’ADC. Trois anticorps IgG1 anti-CSPG4 présentant des régions variables distinctes (225.28S, 763.74 et 9.2.27) ont été conçus et comparés. 225.28S IgG1 a montré l’internalisation la plus efficace et une cytotoxicité puissante sur les cellules cancéreuses lorsqu’il était conjugué à l’inhibiteur de la tubuline MMAE.

Pour déterminer l’isotype optimal, les chercheurs ont généré 225.28S IgG4 et l’ont comparé directement à 225.28S IgG1. L’isotype IgG1 a présenté une internalisation supérieure et une activité cytotoxique plus marquée en tant qu’ADC conjugué à MMAE. La conjugaison de 225.28S IgG1 à l’inhibiteur de la topoisomérase DXd a produit un ADC avec un ratio médicament/anticorps (DAR) de 8. Cet ADC a montré une internalisation robuste dans les cellules cancéreuses et une cytotoxicité tumorale in vitro, ainsi qu’une restriction significative de la croissance de deux xénogreffes dérivées de patients (PDX) de TNBC exprimant CSPG4, implantées orthotopiquement dans les coussinets adipeux mammaires de souris.

Les données émergentes sur l’utilisation des conjugués anticorps-médicament dans le cancer du sein soulignent l’importance de la quantification de la cible, des questions de séquençage encore non résolues et de l’équilibre évolutif entre effets ciblés et cytotoxiques. Des leaders d’opinion majeurs en cancer du sein ont décrit les limites des tests d’immunohistochimie actuellement approuvés par la FDA pour l’utilisation par les anatomopathologistes dans l’interprétation des niveaux d’expression de HER2, en notant que ces tests ne sont pas optimisés pour discriminer avec précision entre les cas HER2-low et HER2-ultralow.

En outre, ils ont débattu de la question de savoir si les ADC devraient être considérés comme une thérapie ciblée, du fait que les niveaux d’expression de la cible et les mutations conditionnent l’efficacité des ADC et les mécanismes de résistance, ou si cette classe d’agents s’apparente davantage à une forme avancée de chimiothérapie, compte tenu de l’incapacité de ces médicaments à épargner les cellules normales et d’une activité antitumorale qui n’est pas bien corrélée aux niveaux d’expression de la cible.

Des éléments montrent que les ADC sont clivés à l’extérieur des cellules, de sorte qu’ils fonctionnent comme une dose plus faible ou différente de la charge utile chimiothérapeutique. Il existe aussi de nombreuses données montrant que la cible fait une différence et que l’acheminement de la charge utile vers la cible rend le médicament beaucoup plus efficace. Lorsqu’une controverse de ce type survient, les deux parties ont raison, et toutes deux ont probablement une part de vérité.

Personne ne sait vraiment comment séquencer les ADC au final. Dans les contextes métastatiques à des lignes plus avancées, les avis divergent fortement sur ce qui devrait être administré en premier. Certains pensent qu’il faut donner les ADC en séquence, et d’autres qu’il faut intercaler une chimiothérapie entre deux ADC. À ce stade, il existe peu de preuves étayant l’une ou l’autre de ces méthodes.

L’essai de phase 2 TRADE-DXd (NCT06533826) évalue l’efficacité et la sécurité d’un séquençage T-DXd suivi de Dato-DXd, ou l’inverse, chez des patients atteints d’un cancer du sein HER2 négatif localement avancé non résécable ou métastatique. Les patients du groupe 1 seront randomisés pour recevoir soit T-DXd, soit Dato-DXd ; en cas de progression sous le médicament d’étude initialement attribué, ils passeront au groupe 2 et recevront l’autre médicament d’étude. Le taux de réponse objective dans les groupes 1 et 2 constitue le critère d’évaluation principal. Les principaux critères secondaires incluent la survie sans progression, la survie globale, le taux de bénéfice clinique, le délai jusqu’à progression, le délai de réponse, la durée de réponse, la sécurité et la variation du niveau d’expression de HER2 par rapport à l’inclusion.

Dans l’ensemble, les combinaisons ADC–immunothérapie sont en train de remodeler la prise en charge de première ligne du TNBC, et les essais en cours devraient affiner davantage la sélection des patients et les stratégies thérapeutiques.