ADC‑Immuntherapie-Kombinationen verändern die TNBC-Behandlung – Debatte über die Einordnung von ADCs hält an

Die ASCENT-04-Studie zeigte in der Population mit PD-L1-positivem metastasiertem triple-negativem Brustkrebs (TNBC) ein verbessertes progressionsfreies Überleben durch die Kombination aus sacituzumab govitecan (SG) und pembrolizumab im Vergleich zu Standardchemotherapie plus pembrolizumab. Wichtig ist, dass die Kombination nicht zu einer erhöhten Gesamttoxizität führte – besonders beruhigend angesichts des überlappenden Diarrhö-Risikos, das sowohl mit der Immuntherapie als auch mit SG verbunden ist.

Diese Ergebnisse haben dazu geführt, dass viele Kliniker SG plus pembrolizumab als bevorzugtes Erstlinienregime für die meisten PD-L1-positiven Patientinnen und Patienten einsetzen, während chemotherapiebasierte Ansätze ausgewählten Fällen mit geringerem Risiko oder oligometastatischer Erkrankung vorbehalten bleiben. Die Diskussion unterstreicht zudem die zunehmend wettbewerbsintensive ADC-Landschaft, mit laufenden Studien, die alternative ADC‑Immuntherapie-Kombinationen prüfen, darunter Dato-DXd plus Immuncheckpoint-Inhibitoren.

Über das PD-L1-positive Setting hinaus untersuchen mehrere Studien, ob ADCs den Nutzen einer Immuntherapie auch bei PD-L1-negativer Erkrankung steigern könnten, wo die derzeitigen Optionen begrenzt sind. Studien wie Saci-IO TNBC und TROPION-Breast11 evaluieren ADC plus Checkpoint-Inhibition im Vergleich zu ADC allein oder Chemotherapie. Ein zentrales Thema ist die Erkenntnis, dass PD-L1 beim TNBC ein unvollkommener Biomarker ist, mit inkonsistenter Korrelation zum Ansprechen auf eine Immuntherapie.

In der präklinischen Entwicklung identifizierten Forschende die Expression von chondroitin sulfate proteoglycan 4 (CSPG4) bei TNBC, das gegenüber neoadjuvanten Behandlungen resistent ist, um die ADC-Entwicklung zu steuern. Drei anti-CSPG4-IgG1-Antikörper mit unterschiedlichen variablen Regionen (225.28S, 763.74 und 9.2.27) wurden konstruiert und verglichen. 225.28S IgG1 zeigte die effizienteste Internalisierung und eine starke Zytotoxizität gegenüber Krebszellen, wenn es mit dem Tubulin-Inhibitor MMAE konjugiert wurde.

Um den optimalen Isotyp zu bestimmen, erzeugten die Forschenden 225.28S IgG4 und verglichen es direkt mit 225.28S IgG1. Der IgG1-Isotyp zeigte als MMAE-konjugiertes ADC eine überlegene Internalisierung und Abtötungsaktivität. Die Konjugation von 225.28S IgG1 mit dem Topoisomerase-Inhibitor DXd ergab ein ADC mit einem Drug-to-Antibody Ratio (DAR) von 8. Dieses ADC war in der Lage, robust in Krebszellen internalisiert zu werden und in vitro eine Tumorzellzytotoxizität zu vermitteln sowie das Wachstum von zwei CSPG4-exprimierenden TNBC-Patient-derived Xenografts (PDX), die orthotop in die Milchfettpolster von Mäusen implantiert wurden, signifikant zu begrenzen.

Neue Daten zum Einsatz von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten beim Brustkrebs unterstreichen die Bedeutung der Zielquantifizierung, offene Fragen zur Sequenzierung sowie das sich entwickelnde Gleichgewicht zwischen zielgerichteten und zytotoxischen Effekten. Führende Meinungsbildner im Bereich Brustkrebs erläuterten die Grenzen immunhistochemischer Tests, die derzeit von der FDA für die Nutzung durch Pathologen zur Interpretation von HER2-Expressionsniveaus zugelassen sind, und wiesen darauf hin, dass diese Tests nicht darauf optimiert sind, HER2-low- von HER2-ultralow-Fällen präzise zu unterscheiden.

Darüber hinaus diskutierten sie, ob ADCs aufgrund der Tatsache, dass Ziel-Expressionsniveaus und Mutationen die Wirksamkeit von ADCs und Resistenzmechanismen vermitteln, eher als zielgerichtete Therapie betrachtet werden sollten, oder ob diese Wirkstoffklasse eher einer fortgeschrittenen Form der Chemotherapie ähnelt – bedingt durch die Unfähigkeit dieser Arzneimittel, normale Zellen zu schonen, sowie durch eine antitumorale Aktivität, die nicht gut mit den Ziel-Expressionsniveaus korreliert.

Es gibt Evidenz dafür, dass ADCs extrazellulär gespalten werden, sodass sie wie eine niedrigere oder andere Art der Dosierung des chemotherapeutischen Payloads funktionieren. Es gibt auch zahlreiche Hinweise darauf, dass das Target einen Unterschied macht, dass das Heranbringen des Payloads an das Target das Arzneimittel deutlich wirksamer macht. Wenn es eine Kontroverse wie diese gibt, haben beide Seiten recht, und beide haben wahrscheinlich eine gewisse Berechtigung.

Letztlich weiß niemand so recht, wie ADCs sequenziert werden sollten. In späteren metastasierten Therapielinien gibt es viele unterschiedliche Meinungen dazu, was zuerst eingesetzt werden sollte. Einige sind der Ansicht, man solle ADCs sequenziell geben, andere meinen, man solle zwischen zwei ADCs eine Chemotherapie einfügen. Für keine dieser Methoden gibt es derzeit viel Evidenz.

Die Phase-2-Studie TRADE-DXd (NCT06533826) untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit einer Sequenzierung von T-DXd gefolgt von Dato-DXd oder umgekehrt bei Patientinnen und Patienten mit HER2-negativem lokal fortgeschrittenem, nicht resektablem oder metastasiertem Brustkrebs. Patientinnen und Patienten in Gruppe 1 werden randomisiert und erhalten entweder T-DXd oder Dato-DXd; bei Progress unter dem zunächst zugeteilten Studienmedikament wechseln sie in Gruppe 2 und erhalten das jeweils andere Studienmedikament. Die objektive Ansprechrate in den Gruppen 1 und 2 dient als primärer Endpunkt. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassen progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben, klinische Nutzenrate, Zeit bis zur Progression, Zeit bis zum Ansprechen, Ansprechdauer, Sicherheit sowie die Veränderung des HER2-Expressionsniveaus gegenüber dem Ausgangswert.

Insgesamt verändern ADC‑Immuntherapie-Kombinationen das TNBC-Management in der Erstlinie, wobei laufende Studien voraussichtlich die Patientenselektion und Behandlungsstrategien weiter verfeinern werden.