ADCと免疫療法の併用がTNBC治療を再編、ADCの位置づけを巡る議論も継続
ASCENT-04試験では、PD-L1陽性TNBCにおいてsacituzumab govitecan＋pembrolizumabが標準化学療法＋pembrolizumabより無増悪生存期間を延長し、全体の毒性増加は認められなかった。一方で、ADCを標的治療とみなすべきか、あるいは高度化した化学療法とみなすべきかを巡る議論が続き、最適な投与順序も未解決のままである。
The ASCENT-04 trialは、PD-L1陽性の転移性トリプルネガティブ乳癌（TNBC）集団において、sacituzumab govitecan（SG）とpembrolizumabの併用が、標準化学療法＋pembrolizumabと比較して無増悪生存期間の改善を示した。重要なのは、この併用で全体の毒性増加は認められなかった点であり、免疫療法とSGの双方に関連する下痢リスクが重なることを踏まえると、とりわけ安心材料となった。
これらの所見を受け、多くの臨床医がPD-L1陽性患者の大半に対する推奨一次治療レジメンとしてSG＋pembrolizumabを採用しつつあり、化学療法ベースのアプローチは、選択された低リスク例や乏転移（oligometastatic）症例に温存されている。議論はまた、競争が激化するADCの開発状況にも焦点を当てており、Dato-DXd＋免疫チェックポイント阻害薬を含む代替のADC—免疫療法併用の評価が進行中である。
PD-L1陽性の領域を超えて、現在の選択肢が限られるPD-L1陰性疾患において、ADCが免疫療法のベネフィットを増強し得るかどうかを検討する複数の試験が行われている。Saci-IO TNBCやTROPION-Breast11などの研究では、ADC単独または化学療法と比較して、ADC＋チェックポイント阻害の有効性が評価されている。重要なテーマとして、TNBCにおいてPD-L1が不完全なバイオマーカーであり、免疫療法反応との相関が一貫しないことが認識されている。
前臨床開発では、研究者らは新補助療法抵抗性TNBCにおけるコンドロイチン硫酸プロテオグリカン4（CSPG4）発現を同定し、ADC開発の指針とした。可変領域の異なる3種類の抗CSPG4 IgG1抗体（225.28S、763.74、9.2.27）が設計・作製され、比較された。225.28S IgG1は、チューブリン阻害薬MMAEと結合した際に、最も効率的な内在化（internalisation）と強力な癌細胞毒性を示した。
最適なアイソタイプを判断するため、研究者らは225.28S IgG4を作製し、225.28S IgG1と直接比較した。MMAE結合ADCとして、IgG1アイソタイプは内在化と殺細胞活性で優れていた。225.28S IgG1をトポイソメラーゼ阻害薬DXdに結合させることで、薬物—抗体比（DAR）が8のADCが得られた。このADCは、in vitroで癌細胞への強固な内在化と腫瘍細胞毒性を示し、さらにマウス乳腺脂肪パッドに同所性移植された、CSPG4発現TNBC患者由来異種移植（PDX）2モデルにおいて有意な腫瘍増殖抑制を示した。
乳癌における抗体薬物複合体の使用に関する新たなデータは、標的量の定量、未解決のシークエンシング（投与順序）に関する問題、そして標的作用と細胞傷害作用の間で進化するバランスの重要性を浮き彫りにしている。乳癌領域の主要オピニオンリーダーは、HER2発現レベルの解釈において病理医が使用するために現在FDA承認されている免疫組織化学（immunohistochemistry）アッセイの限界を指摘し、これらのアッセイはHER2-lowとHER2-ultralowを正確に判別するよう最適化されていないと述べた。
さらに、標的発現レベルや変異がADCの有効性および耐性機序を媒介するという点から、ADCを標的治療に類似するものとみなすべきか、あるいは正常細胞を温存できず、抗腫瘍活性が標的発現レベルと十分に相関しないことから、より進化した化学療法の一形態に近いのかについて議論が交わされた。
ADCは細胞外で切断されることを示すエビデンスがあり、その場合、化学療法ペイロードを低用量あるいは異なる形で投与しているのと同様に機能する。また、標的が違いを生むこと、すなわちペイロードを標的へ運ぶことで薬剤がはるかに有効になることを示すエビデンスも豊富にある。この種の論争では、双方が正しく、双方におそらく一定の妥当性がある。
最終的にADCをどのようにシークエンスすべきかは、実際のところ誰も分かっていない。より後治療ラインの転移性設定では、何を先に行うべきかについて多様な意見がある。ADCを連続して投与すべきだと考える人もいれば、2つのADCの間に化学療法を挟むべきだと考える人もいる。現時点で、これらいずれの方法にも十分なエビデンスは多くない。
第2相TRADE-DXd試験（NCT06533826）は、HER2陰性の局所進行切除不能または転移性乳癌患者において、T-DXdの後にDato-DXdを投与する、またはその逆のシークエンスの有効性と安全性を検討している。グループ1の患者はT-DXdまたはDato-DXdのいずれかに無作為に割り付けられ、割り付けられた試験薬で病勢進行した場合はグループ2へクロスオーバーし、もう一方の試験薬を受ける。主要評価項目はグループ1および2における奏効率である。主な副次評価項目には、無増悪生存期間、全生存期間、臨床的ベネフィット率、病勢進行までの期間、奏効までの期間、奏効期間、安全性、ならびにベースラインからのHER2発現レベルの変化が含まれる。
総じて、ADC—免疫療法の併用は一次治療におけるTNBCマネジメントを再形成しており、進行中の試験により患者選択と治療戦略がさらに精緻化されることが期待される。