Las combinaciones de ADC con inmunoterapia transforman el tratamiento del TNBC mientras continúa el debate sobre la clasificación de los ADC

El ensayo ASCENT-04 demostró una mejora de la supervivencia libre de progresión con sacituzumab govitecan (SG) combinado con pembrolizumab, en comparación con quimioterapia estándar más pembrolizumab, en la población con cáncer de mama triple negativo (TNBC) metastásico PD-L1 positivo. Es importante destacar que la combinación no se asoció con un aumento de la toxicidad global, lo cual resultó especialmente tranquilizador dada la superposición del riesgo de diarrea asociado tanto a la inmunoterapia como a SG.

Estos hallazgos han llevado a muchos clínicos a adoptar SG más pembrolizumab como un régimen de primera línea preferido para la mayoría de los pacientes PD-L1 positivos, reservándose los enfoques basados en quimioterapia para casos seleccionados de menor riesgo u oligometastásicos. La discusión también pone de relieve el panorama cada vez más competitivo de los ADC, con estudios en curso que evalúan combinaciones alternativas de ADC con inmunoterapia, incluidas Dato-DXd más inhibidores de puntos de control inmunitario.

Más allá del contexto PD-L1 positivo, varios ensayos investigan si los ADC pueden potenciar el beneficio de la inmunoterapia en la enfermedad PD-L1 negativa, donde las opciones actuales son limitadas. Estudios como Saci-IO TNBC y TROPION-Breast11 evalúan ADC más inhibición de puntos de control en comparación con ADC solo o quimioterapia. Un tema central es el reconocimiento de que PD-L1 es un biomarcador imperfecto en TNBC, con una correlación inconsistente con la respuesta a la inmunoterapia.

En el desarrollo preclínico, los investigadores identificaron la expresión de proteoglucano 4 de sulfato de condroitina (CSPG4) en TNBC resistente al tratamiento neoadyuvante para orientar el desarrollo de ADC. Se diseñaron y compararon tres anticuerpos IgG1 anti-CSPG4 con regiones variables distintas (225.28S, 763.74 y 9.2.27). 225.28S IgG1 mostró la internalización más eficiente y una potente citotoxicidad en células cancerosas cuando se conjugó con el inhibidor de tubulina MMAE.

Para determinar el isotipo óptimo, los investigadores generaron 225.28S IgG4 y lo compararon directamente con 225.28S IgG1. El isotipo IgG1 mostró una internalización y una actividad citotóxica superiores como ADC conjugado con MMAE. La conjugación de 225.28S IgG1 al inhibidor de topoisomerasa DXd produjo un ADC con una relación fármaco-anticuerpo (DAR) de 8. Este ADC fue capaz de una internalización robusta en células cancerosas y de citotoxicidad tumoral in vitro, así como de una restricción significativa del crecimiento de dos xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) con TNBC que expresaban CSPG4, implantados ortotópicamente en almohadillas grasas mamarias de ratón.

Los datos emergentes sobre el uso de conjugados anticuerpo-fármaco en cáncer de mama destacan la importancia de cuantificar el objetivo, las cuestiones de secuenciación aún no resueltas y el equilibrio en evolución entre los efectos dirigidos y citotóxicos. Líderes de opinión clave en cáncer de mama describieron las limitaciones de los ensayos de inmunohistoquímica que actualmente están aprobados por la FDA para su uso por patólogos en la interpretación de los niveles de expresión de HER2, señalando que estos ensayos no están optimizados para discriminar con precisión entre casos HER2-low y HER2-ultralow.

Además, debatieron si los ADC deberían considerarse similares a la terapia dirigida debido a que los niveles de expresión del objetivo y las mutaciones median la eficacia de los ADC y los mecanismos de resistencia, o si esta clase de agentes se asemeja más a una forma avanzada de quimioterapia, debido a la incapacidad de estos fármacos para preservar las células normales y a una actividad antitumoral que no está bien correlacionada con los niveles de expresión del objetivo.

Hay evidencia que muestra que los ADC se escinden externamente, por lo que funcionan como una dosificación menor o diferente de la carga útil quimioterápica. También existe abundante evidencia que demuestra que el objetivo marca una diferencia, que llevar la carga útil al objetivo hace que el fármaco sea mucho más eficaz. Cuando hay una controversia como esta, ambas partes tienen razón y probablemente ambas tienen algún mérito.

En última instancia, nadie sabe realmente cómo secuenciar los ADC. Cuando se llega a líneas más avanzadas en el contexto metastásico, hay muchas opiniones diferentes sobre qué debería ir primero. Algunas personas piensan que se deberían administrar ADC en secuencia, y otras creen que se debería intercalar quimioterapia entre dos ADC. En este momento no hay mucha evidencia que respalde ninguno de esos métodos.

El ensayo TRADE-DXd de fase 2 (NCT06533826) está investigando la eficacia y la seguridad de la secuenciación de T-DXd seguido de Dato-DXd, o viceversa, en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo localmente avanzado irresecable o metastásico. Los pacientes del grupo 1 serán asignados al azar para recibir T-DXd o Dato-DXd; si progresan con el fármaco del estudio que se les asignó inicialmente, cruzarán al grupo 2 y recibirán el otro fármaco del estudio. La tasa de respuesta objetiva en los grupos 1 y 2 sirve como criterio de valoración principal. Los criterios de valoración secundarios clave incluyen supervivencia libre de progresión, supervivencia global, tasa de beneficio clínico, tiempo hasta la progresión, tiempo hasta la respuesta, duración de la respuesta, seguridad y cambio en el nivel de expresión de HER2 desde el inicio.

En conjunto, las combinaciones de ADC con inmunoterapia están reconfigurando el manejo de primera línea del TNBC, y se espera que los ensayos en curso afinen aún más la selección de pacientes y las estrategias de tratamiento.