Estudo de Célula Única Revela Mecanismos de Resistência ao Trastuzumabe Deruxtecana no Câncer Gástrico HER2-Positivo
O sequenciamento de RNA de célula única de quase 92 mil células do ensaio clínico DESTINY-Gastric06 revela mecanismos distintos de resistência primária e adquirida ao trastuzumabe deruxtecana no câncer gástrico HER2-positivo, incluindo MUC3A e CST3 como fatores-chave.
Pesquisadores do Peking University Cancer Hospital e instituições colaboradoras identificaram os fatores moleculares da resistência ao trastuzumabe deruxtecana no câncer gástrico HER2-positivo, publicando suas descobertas em 19 de dezembro de 2025 na Precision Clinical Medicine. Analisando biópsias tumorais de pacientes inscritos no ensaio clínico de fase II DESTINY-Gastric06, a equipe aplicou o sequenciamento de RNA de célula única para rastrear como as células cancerígenas e seu microambiente imunológico circundante evoluem durante o tratamento.
Os pesquisadores analisaram quase 92 mil células individuais de biópsias de câncer gástrico coletadas antes do tratamento, durante a resposta e após o surgimento da resistência. Ao dissecar células tumorais epiteliais em resolução de célula única, eles identificaram programas transcricionais distintos associados a diferentes estágios de resistência.
Tumores que apresentavam resistência primária apresentaram enriquecimento de vias metabólicas associadas à glicólise e ao metabolismo lipídico. Entre elas, a MUC3A destacou-se como um marcador-chave: a alta expressão previu menor sobrevida livre de progressão e reduziu experimentalmente a sensibilidade ao trastuzumabe deruxtecana ao limitar a ligação do fármaco às células HER2-positivas.
Em contraste, a resistência adquirida seguiu uma trajetória diferente. À medida que o tratamento avançava, as células tumorais reduziram a expressão de HER2 e de genes do ciclo celular, enquanto aumentavam a expressão de CST3, um inibidor natural de proteases lisossomais necessárias para clivar o ligante do fármaco e liberar sua carga citotóxica. Ensaios funcionais confirmaram que a CST3 atenua a ativação do fármaco, permitindo que as células tumorais sobrevivam apesar da terapia contínua.
Além das alterações intrínsecas ao tumor, o estudo revelou uma remodelação dinâmica do microambiente tumoral. O tratamento inicial aumentou a infiltração de células imunológicas e a apresentação de antígenos, mas os tumores resistentes migraram para um estado imunossupressor marcado pela reativação da sinalização do fator de crescimento transformador beta (TGF-β) e pelo aumento da expressão de PD-1 nas células imunológicas.
As descobertas sugerem diversas estratégias clínicas. Medir a expressão de MUC3A pode ajudar a identificar pacientes com baixa probabilidade de se beneficiar do trastuzumabe deruxtecana de início, permitindo uma seleção de tratamento mais precisa. Alvejar a CST3 ou restaurar o processamento lisossomal do fármaco pode ajudar a superar a resistência adquirida. A mudança observada em direção à imunossupressão apoia a combinação do trastuzumabe deruxtecana com imunoterapias ou agentes que alvejam a sinalização de TGF-β.