Solid Biosciences avança terapia gênica SGT-003 para DMD com alinhamento da FDA e relata ausência de toxicidade hepática
A Solid Biosciences obteve alinhamento da FDA sobre uma via de registro para a terapia gênica SGT-003 em distrofia muscular de Duchenne e pretende buscar aprovação acelerada, com a primeira dose pediátrica prevista para cerca de 90 dias. Em 36 pacientes tratados até agora, a empresa relata ausência de lesão hepática induzida por fármaco, miocardite e outros eventos adversos graves observados com terapias concorrentes.
Solid Biosciences garantiu alinhamento com a FDA sobre uma via de registro para sua candidata a terapia gênica para distrofia muscular de Duchenne SGT-003 e pretende buscar aprovação acelerada, conduzindo um estudo de DMD duplo-cego, controlado por placebo, fora dos EUA, com “time to rise” como desfecho primário e uma avaliação de aproximadamente 18 meses. A empresa espera administrar a primeira dose pediátrica em cerca de 90 dias.
A empresa já administrou doses em 36 pacientes até o momento em seu estudo clínico de Fase I/II, aberto, INSPIRE DUCHENNE, que recrutou 40 pacientes, e relata que, até agora, não foram observadas lesão hepática induzida por fármaco, miocardite, síndrome hemolítico-urêmica atípica (aHUS) ou microangiopatia trombótica (TMA). A empresa enfatizou que não havia revisado dados funcionais da coorte aberta, o que poderia ajudar a empresa e a FDA a determinarem em conjunto planos estatísticos apropriados e o uso de história natural ou controles externos.
O estudo planejado, duplo-cego e controlado por placebo, será conduzido na Europa, na Austrália e no Canadá. A FDA revisou o desenho, sugeriu mudanças, inclusive em desfechos secundários, e indicou que o ensaio era razoável. Originalmente, esperava-se que o primeiro paciente recebesse a dose na semana seguinte, mas esse paciente estava doente e não receberia a dose; a empresa estava agendando o próximo paciente.
SGT-003 utiliza um capsídeo engenheirado denominado SLB101 com peptídeos RGD destinados a se ligar a receptores de integrina superexpressos no músculo esquelético e cardíaco. O capsídeo é depurado rapidamente do sangue em indivíduos humanos, com aproximadamente 90% de depuração até o quarto dia. O capsídeo alcançou cardiomiócitos humanos e apresentou expressão cerca de 20 vezes maior do que AAV9. Achados em animais sugeriram “redirecionamento” para o fígado e, em humanos, a empresa vinha monitorando enzimas hepáticas (ALT/AST) e GGT, que não mostraram os picos observados com outras abordagens.
O construto busca preservar flexibilidade em uma proteína distrofina encurtada e inclui características destinadas a apoiar a formação de nNOS. A empresa discutiu o papel do óxido nítrico na perfusão coronariana e potenciais impactos sobre estresse oxidativo, fibrose e inflamação, e também mencionou a incorporação de alfa-sintrofina e caveolina-4 com uma justificativa relacionada à fosforilação de ERK no coração.
O processo de fabricação da Solid gera aproximadamente uma proporção de 75% de capsídeos cheios em relação aos vazios. A empresa argumentou que uma fração maior de capsídeos cheios poderia sustentar a expressão e reduzir a necessidade de aumentar genomas vetoriais por quilograma, o que, de outra forma, poderia pressionar o complemento e o fígado. SGT-003 utiliza um regime de esteroides revisado, iniciando no dia −3.
A empresa descreveu sua abordagem como projetada para melhorar as abordagens de primeira geração de terapia gênica para DMD, contrastando seu regime atual — descrito como utilizando apenas esteroides — com outras abordagens que podem envolver taxas mais altas de lesão hepática, hospitalizações, cardiomiopatia e o uso de terapias imunomodulatórias adicionais ou relacionadas ao complemento.
Na ataxia de Friedreich, a Solid administrou a primeira dose em um paciente com uma abordagem de dupla via usando administração no núcleo denteado guiada por MRI, além de administração IV, e relatou apenas uma cefaleia transitória por volta de 40 dias, observando sinais anedóticos de benefício. A empresa planeja administrar doses em 3–6 pacientes com FA este ano e espera dados de primeira linha dos três primeiros no segundo semestre de 2026.
A empresa tem cerca de 120 funcionários e se descreve como uma empresa de medicina genética de precisão, com ênfase em terapias gênicas. Além de SGT-003 para DMD e do programa de duplo vetor para FA, a empresa destacou um programa para taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT) e mencionou trabalho adicional em cardiomiopatia dilatada (TNNT2). A empresa construiu uma biblioteca de capsídeos e uma plataforma de entrega mais ampla.