Solid Biosciences treibt DMD-Gentherapie SGT-003 nach FDA-Abstimmung voran und berichtet keine Lebertoxizität

Solid Biosciences hat mit der FDA eine Abstimmung über einen Zulassungspfad für seinen Gentherapie-Kandidaten gegen Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) SGT-003 erzielt und beabsichtigt, eine beschleunigte Zulassung zu beantragen. Dafür soll außerhalb der USA eine doppelblinde, placebokontrollierte DMD-Studie mit „time to rise“ als primärem Endpunkt und einer Bewertung nach etwa 18 Monaten durchgeführt werden. Das Unternehmen erwartet die erste pädiatrische Dosierung innerhalb von ungefähr 90 Tagen.

Das Unternehmen hat in seiner laufenden offenen Phase-I/II-Studie INSPIRE DUCHENNE, die 40 Patienten eingeschlossen hat, bislang 36 Patienten dosiert und berichtet, dass bisher keine arzneimittelinduzierte Leberschädigung, Myokarditis, atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS) oder thrombotische Mikroangiopathie (TMA) beobachtet wurden. Das Unternehmen betonte, dass es funktionelle Daten aus der offenen Kohorte noch nicht ausgewertet habe; diese könnten dem Unternehmen und der FDA helfen, gemeinsam geeignete statistische Pläne sowie den Einsatz von Natural-History- oder externen Kontrollen festzulegen.

Die geplante doppelblinde, placebokontrollierte Studie soll in Europa, Australien und Kanada durchgeführt werden. Die FDA prüfte das Design, schlug Änderungen vor, unter anderem bei sekundären Endpunkten, und erklärte, die Studie sei sinnvoll. Ursprünglich sollte der erste Patient in der darauffolgenden Woche dosiert werden, doch dieser Patient war krank und würde nicht dosiert; das Unternehmen terminierte den nächsten Patienten.

SGT-003 verwendet ein gentechnisch entwickeltes Kapsid mit der Bezeichnung SLB101 mit RGD-Peptiden, die an Integrinrezeptoren binden sollen, die in Skelett- und Herzmuskel hochreguliert sind. Das Kapsid wird bei menschlichen Probanden rasch aus dem Blut eliminiert; bis Tag vier sind etwa 90% geklärt. Das Kapsid erreichte humane Kardiomyozyten und zeigte eine rund 20-fach höhere Expression als AAV9. Tierdaten deuteten auf ein „Retargeting“ zur Leber hin; beim Menschen überwachte das Unternehmen Leberenzyme (ALT/AST) und GGT, die keine Spitzen zeigten, wie sie bei anderen Ansätzen beobachtet wurden.

Das Konstrukt soll Flexibilität in einem verkürzten Dystrophin-Protein erhalten und enthält Merkmale, die die Bildung von nNOS unterstützen sollen. Das Unternehmen erläuterte die Rolle von Stickstoffmonoxid bei der Koronarperfusion und mögliche Auswirkungen auf oxidativen Stress, Fibrose und Entzündung und erwähnte zudem die Einbeziehung von Alpha-Syntrophin und Caveolin-4 mit einer Begründung im Zusammenhang mit der ERK-Phosphorylierung im Herzen.

Das Herstellungsverfahren von Solid erreicht ein Verhältnis von etwa 75% vollen zu leeren Kapsiden. Das Unternehmen argumentierte, dass ein höherer Anteil voller Kapside die Expression unterstützen und die Notwendigkeit verringern könne, die Vektorgenome pro Kilogramm zu erhöhen, was andernfalls das Komplementsystem und die Leber belasten könnte. SGT-003 nutzt ein angepasstes Steroid-Regime, das an Tag −3 beginnt.

Das Unternehmen beschrieb seinen Ansatz als darauf ausgelegt, Gentherapien der ersten Generation bei DMD zu verbessern, und stellte sein aktuelles Regime – beschrieben als ausschließlich Steroide – anderen Ansätzen gegenüber, die mit höheren Raten an Leberschädigungen, Hospitalisierungen, Kardiomyopathie sowie dem Einsatz zusätzlicher immunmodulatorischer oder komplementbezogener Therapien einhergehen können.

Bei Friedreich-Ataxie dosierte Solid seinen ersten Patienten mit einem dualen Applikationsansatz mittels MRT-gestützter Verabreichung in den Dentatuskern plus i.v.-Gabe und berichtete lediglich über einen vorübergehenden Kopfschmerz nach etwa 40 Tagen; zudem wurden anekdotische Signale eines Nutzens erwähnt. Das Unternehmen plant, in diesem Jahr 3–6 FA-Patienten zu dosieren, und erwartet Topline-Daten der ersten drei in der zweiten Jahreshälfte 2026.

Das Unternehmen hat rund 120 Mitarbeiter und beschreibt sich als Unternehmen für präzise genetische Medizin mit Schwerpunkt auf Gentherapien. Neben SGT-003 für DMD und dem Dual-Vektor-Programm für FA hob das Unternehmen ein Programm zur katecholaminergen polymorphen ventrikulären Tachykardie (CPVT) hervor und verwies auf weitere Arbeiten bei dilatativer Kardiomyopathie (TNNT2). Das Unternehmen hat eine Kapsid-Bibliothek und eine breitere Delivery-Plattform aufgebaut.