Solid Biosciences、SGT-003のDMD遺伝子治療でFDAと登録申請ルート合意　肝毒性なしと報告

Solid Biosciencesは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchenne muscular dystrophy：DMD）向け遺伝子治療候補SGT-003について、登録申請に向けた経路（registration pathway）に関してFDAと合意した。加速承認（accelerated approval）を目指し、「time to rise」を主要評価項目とし、約18カ月の評価期間を設定した二重盲検プラセボ対照のDMD試験を米国外で実施する計画だ。同社は、初回の小児への投与が約90日以内に行われる見通しとしている。

同社は、進行中の非盲検INSPIRE DUCHENNE第I/II相臨床試験（clinical trial）でこれまでに36例へ投与した。40例を登録している同試験において、現時点まで薬剤性肝障害、心筋炎、非典型溶血性尿毒症症候群（atypical hemolytic uremic syndrome：aHUS）、血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy：TMA）は観察されていないと報告した。同社は、非盲検コホートの機能データは未レビューであり、これが同社とFDAが共同で適切な統計計画や、自然歴データまたは外部対照の利用を決定する上で役立ち得ると強調した。

計画中の二重盲検プラセボ対照試験は、欧州、オーストラリア、カナダで実施される。FDAは試験デザインをレビューし、副次評価項目を含む変更を提案し、試験は妥当であるとの見解を示した。当初は翌週に最初の患者へ投与する予定だったが、当該患者が体調不良のため投与は行わず、同社は次の患者のスケジューリングを進めている。

SGT-003は、SLB101と指定されたエンジニアリング・カプシドを用い、骨格筋および心筋で発現が上昇するインテグリン受容体に結合することを意図したRGDペプチドを備える。ヒト被験者ではカプシドが血中から速やかにクリアされ、4日目までに約90%が消失した。カプシドはヒト心筋細胞に到達し、AAV9と比べて約20倍高い発現を示した。動物データでは肝臓への「リターゲティング（retargeting）」が示唆され、ヒトでは同社が肝酵素（ALT/AST）およびGGTを追跡しているが、他のアプローチで見られるようなスパイクは示していないという。

同コンストラクトは、短縮型ジストロフィン蛋白の柔軟性を保持することを狙い、nNOS産生を支えることを意図した特徴を含む。同社は、冠灌流における一酸化窒素の役割や、酸化ストレス、線維化、炎症への影響の可能性について議論し、さらに心臓におけるERKリン酸化に関連する合理性からalpha-syntrophinおよびcaveolin-4を組み込んでいることにも言及した。

Solidの製造プロセスでは、フル／エンプティのカプシド比が約75%となる。同社は、フルカプシドの割合が高いほど発現を支え、kg当たりのベクターゲノム数を増やす必要性を減らし得ると主張した。ベクターゲノム数の増加は、補体系や肝臓への負荷を高める可能性があるという。SGT-003では、day −3から開始する改訂ステロイドレジメンを用いる。

同社は、自社のアプローチが第1世代のDMD遺伝子治療アプローチを改善するよう設計されていると説明し、現在のレジメンは「ステロイドのみ」を使用するとしつつ、肝障害、入院、心筋症の発生率が高く、追加の免疫調節薬や補体関連治療を要し得る他のアプローチと対比した。

フリードライヒ運動失調症（Friedreich's ataxia：FA）では、MRIガイド下の歯状核（dentate nucleus）投与に静注（IV）を組み合わせた二経路アプローチで初回患者へ投与し、約40日で一過性の頭痛のみを報告した。また、利益を示唆する逸話的シグナルがあると述べた。同社は今年、FA患者3～6例に投与する計画で、最初の3例のトップラインデータを2026年後半に見込む。

同社は従業員数が約120人で、自社を遺伝子治療を重視する精密遺伝子医療企業と位置付けている。DMD向けSGT-003およびFA向けデュアルベクタープログラムに加え、カテコラミン誘発性多形性心室頻拍（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia：CPVT）向けプログラムを強調し、拡張型心筋症（dilated cardiomyopathy：TNNT2）における追加の取り組みにも言及した。同社はカプシドライブラリーと、より広範なデリバリープラットフォームを構築している。