Solid Biosciences fait avancer la thérapie génique SGT-003 contre la DMD avec l’aval de la FDA et ne rapporte aucune toxicité hépatique

Solid Biosciences a obtenu un alignement avec la FDA sur une voie d’enregistrement pour son candidat de thérapie génique contre la dystrophie musculaire de Duchenne SGT-003 et entend demander une autorisation accélérée, en menant une étude DMD randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, en dehors des États-Unis, avec le « time to rise » comme critère principal et une évaluation d’environ 18 mois. L’entreprise s’attend à réaliser la première administration pédiatrique d’ici environ 90 jours.

À ce jour, l’entreprise a traité 36 patients dans son essai clinique de phase I/II INSPIRE DUCHENNE en cours, en ouvert, qui a inclus 40 patients, et ne rapporte jusqu’à présent aucun cas observé de lésion hépatique induite par le médicament, de myocardite, de syndrome hémolytique et urémique atypique (aHUS) ni de microangiopathie thrombotique (TMA). L’entreprise a souligné qu’elle n’avait pas encore examiné les données fonctionnelles de la cohorte en ouvert, lesquelles pourraient aider l’entreprise et la FDA à déterminer conjointement des plans statistiques appropriés ainsi que l’utilisation de données d’histoire naturelle ou de témoins externes.

L’étude randomisée prévue, en double aveugle et contrôlée par placebo, sera menée en Europe, en Australie et au Canada. La FDA a examiné le protocole, proposé des modifications, notamment concernant les critères secondaires, et indiqué que l’essai était raisonnable. Il était initialement prévu que le premier patient reçoive le traitement la semaine suivante, mais ce patient était malade et ne serait pas traité ; l’entreprise planifiait l’inclusion du patient suivant.

SGT-003 utilise une capside modifiée désignée SLB101, avec des peptides RGD destinés à se lier aux récepteurs intégrines surexprimés dans le muscle squelettique et le muscle cardiaque. Chez des sujets humains, la capside est rapidement éliminée du sang, avec environ 90 % de clairance au quatrième jour. La capside a atteint les cardiomyocytes humains et a permis une expression environ 20 fois supérieure à celle d’AAV9. Les résultats chez l’animal suggéraient un « retargeting » hépatique, et chez l’humain l’entreprise suivait les enzymes hépatiques (ALT/AST) ainsi que la GGT, qui n’ont pas montré les pics observés avec d’autres approches.

La construction vise à préserver une flexibilité dans une dystrophine raccourcie et comprend des éléments destinés à favoriser la production de nNOS. L’entreprise a discuté du rôle de l’oxyde nitrique dans la perfusion coronaire et de ses impacts potentiels sur le stress oxydatif, la fibrose et l’inflammation, et a également mentionné l’intégration de l’alpha-syntrophine et de la caveolin-4, avec une justification liée à la phosphorylation d’ERK dans le cœur.

Le procédé de fabrication de Solid permet d’obtenir un ratio de capsides pleines à vides d’environ 75 %. L’entreprise a avancé qu’une proportion plus élevée de capsides pleines pourrait soutenir l’expression et réduire la nécessité d’augmenter le nombre de génomes vecteurs par kilogramme, ce qui pourrait autrement exercer une pression sur le complément et le foie. SGT-003 utilise un schéma de corticostéroïdes révisé débutant au jour −3.

L’entreprise a décrit son approche comme conçue pour améliorer les thérapies géniques de première génération contre la DMD, en opposant son schéma actuel — décrit comme n’utilisant que des corticostéroïdes — à d’autres approches pouvant s’accompagner de taux plus élevés de lésions hépatiques, d’hospitalisations, de cardiomyopathie, et du recours à des traitements immunomodulateurs supplémentaires ou liés au complément.

Dans l’ataxie de Friedreich, Solid a traité son premier patient avec une approche à double voie utilisant une administration dans le noyau dentelé guidée par IRM associée à une administration IV, et n’a rapporté qu’une céphalée transitoire à environ 40 jours, en notant des signaux anecdotiques de bénéfice. L’entreprise prévoit de traiter 3 à 6 patients atteints de FA cette année et s’attend à des résultats principaux (topline) chez les trois premiers au second semestre 2026.

L’entreprise compte environ 120 employés et se décrit comme une société de médecine génétique de précision, mettant l’accent sur les thérapies géniques. Au-delà de SGT-003 pour la DMD et du programme à double vecteur pour la FA, l’entreprise a mis en avant un programme pour la tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (CPVT) et a mentionné des travaux supplémentaires dans la cardiomyopathie dilatée (TNNT2). L’entreprise a constitué une bibliothèque de capsides et une plateforme de délivrance plus large.