Descoberta de fármacos migra para novos alvos: RNA, proteínas de superfície celular e IA baseada em sequências

A comunidade científica tem avançado enormemente na capacidade de identificar e prever alvos proteicos, evoluindo de abordagens de análise celular em massa para tecnologias com resoluções que hoje se aproximam do nível subcelular. Apesar dessas conquistas, questões fundamentais na descoberta de medicamentos continuam difíceis de responder: o alvo proteico ideal foi identificado e ele é facilmente acessível à intervenção para acelerar o pipeline de desenvolvimento e reduzir a evasão de candidatos?

Hoje, estima-se que 60% a 70% de todos os medicamentos no mercado tenham como alvo proteínas de superfície celular, incluindo anticorpos monoclonais, conjugados anticorpo-fármaco e terapias com células T CAR. Isso apesar de o trabalho de descoberta por trás dessas terapias ter sido feito sem uma ferramenta projetada para focar especificamente em proteínas de superfície celular.

Os alvos proteicos tradicionais estão se tornando cada vez mais saturados, o que impulsiona o interesse por abordagens alternativas. As terapias baseadas em RNA têm atraído muita atenção nos últimos anos. Uma terapia com oligonucleotídeo antissenso foi aprovada para atrofia muscular espinhal em 2016 e o primeiro terapêutico de interferência de RNA obteve aprovação em 2018. Além disso, o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2024 foi concedido à descoberta do microRNA e de seu papel na regulação gênica pós-transcricional.

No entanto, as terapias baseadas em RNA frequentemente têm sido limitadas por desafios de entrega, devido à natureza grande e hidrofílica do RNA e à sua suscetibilidade à degradação. Argumenta-se que pequenas moléculas direcionadas ao RNA poderiam oferecer a mesma intervenção no nível de transcrição, ao mesmo tempo em que trariam benefícios adicionais de administração oral e fabricação escalonável.

A descoberta tradicional de fármacos de pequenas moléculas se baseia na identificação de bolsões de ligação bem definidos, o que não é favorável à natureza dinâmica e à relativa instabilidade termodinâmica do RNA em comparação com proteínas. Ainda assim, avanços na compreensão da biologia estrutural do RNA e em técnicas de triagem de alto rendimento permitiram a identificação de interações de ligação entre RNA e pequenas moléculas. O principal desafio agora evoluiu da identificação de ligantes de RNA para o aumento da seletividade ao RNA.

Uma sucessão de parcerias com biotechs focadas em pequenas moléculas moduladoras de RNA tem sinalizado o crescente interesse das big pharmas nesse campo. Apenas em 2025, Merck KGaA anunciou uma colaboração com a Skyhawk Therapeutics em um acordo de até US$ 2bn; a Daiichi Sankyo firmou parceria com a Wayfinder Biosciences para usar sua plataforma de descoberta de fármacos em doença neurodegenerativa e a Astellas Pharma revelou planos de colaborar com a xFOREST para utilizar sua plataforma de descoberta de fármacos direcionada ao splicing de RNA.

O progresso do setor tem sido impulsionado, em parte, pelo sucesso marcante de um medicamento oral para SMA que recebeu sua primeira aprovação da FDA em 2020. A SMA é caracterizada por deficiência da proteína SMN. O fármaco se liga a dois sítios no éxon 7 do pré-mRNA de SMN2 — a saber, ESE2 e 5'ss — para promover sua inclusão no transcrito maduro, aumentando assim os níveis de proteína SMN funcional.

A Remix Therapeutics, em estágio clínico, colaborou com a Johnson & Johnson para obter direitos exclusivos sobre três alvos específicos em imunologia e oncologia, mediante um pagamento inicial de US$ 45m e outros pagamentos que podem ultrapassar US$ 1bn. Em janeiro de 2024, a Remix estabeleceu uma parceria com outra empresa para a descoberta e o desenvolvimento de terapêuticos de pequenas moléculas que modulam o processamento de RNA. O acordo incluiu um pagamento inicial de US$ 30m e até US$ 1.12bn em pagamentos por marcos e royalties.

No campo das proteínas de superfície celular, essas proteínas atuam como a principal interface de comunicação e regulação entre uma célula e seu ambiente; elas funcionam como a porta de entrada biológica acionável para intervenção terapêutica. Proteínas de superfície celular, que coletivamente podem ser entendidas como o “surfaceome”, são notoriamente difíceis de estudar por diversos motivos. A maioria das proteínas não é estática na membrana celular. Elas são transitórias, mudando ativamente em resposta ao estado celular, a estímulos ambientais e à doença.

Embora as proteínas da membrana plasmática representem cerca de 2% da abundância proteica total, elas são altamente importantes e acionáveis, como evidenciado pelo número de medicamentos aprovados pela FDA que têm como alvo proteínas de membrana celular. Essas proteínas são hidrofóbicas, heterogêneas e frequentemente de baixa abundância, o que dificulta seu isolamento. Como a superfície celular funcional tem apenas 10 nm a 50 nm, as ferramentas de análise precisam ter precisão espacial e sensibilidade excepcionais para capturar com exatidão as proteínas de superfície, sem todo o ruído causado pela contaminação de proteínas intracelulares.

Na identificação de alvos, o sucesso é definido tanto pela relevância biológica quanto pela acessibilidade física. A análise do surfaceome foca em proteínas associadas a doenças posicionadas na membrana celular, onde agentes terapêuticos podem se ligar diretamente aos seus alvos, maximizando a probabilidade de eficácia. Para a descoberta de biomarcadores, proteínas associadas ao surfaceome são biomarcadores ideais porque, em geral, são biologicamente relevantes, clinicamente acessíveis e fornecem mais do que apenas medidas de doença.

A Ainnocence anunciou um marco importante na descoberta de fármacos orientada por inteligência artificial: uma plataforma de IA “sequence-first” capaz de rastrear bilhões de candidatos de pequenas moléculas e anticorpos em todo o genoma em poucas horas, em uma única GPU, sem depender de modelagem estrutural 3D. Essa abordagem representa uma mudança fundamental na forma como candidatos terapêuticos são descobertos, substituindo décadas de simulações dependentes de estrutura e sistemas computacionalmente caros pelo aprendizado direto a partir de sequências biológicas e dados experimentais.

Os pipelines tradicionais de descoberta de fármacos com IA são limitados pela disponibilidade de estruturas proteicas e pela previsão limitada de estruturas 3D, pela dinâmica molecular computacionalmente intensiva e por baixa capacidade de processamento. Em contraste, a plataforma opera inteiramente no nível de sequência, permitindo triagem virtual de todo o proteoma sem estruturas resolvidas, avaliação de bilhões de candidatos em horas — e não meses —, redução de 80% no custo e no tempo de laboratório úmido e taxas experimentais de acerto de 10–60%, muito acima das médias da indústria.

A plataforma foi aplicada em mais de 60 programas terapêuticos, incluindo anticorpos, pequenas moléculas, terapias celulares, siRNA e aplicações de biologia sintética. Em um estudo marcante, a Ainnocence projetou computacionalmente anticorpos resistentes a mutações contra variantes do SARS-CoV-2, prevendo com sucesso neutralizadores para Delta e Omicron antes do surgimento de Omicron, demonstrando a capacidade do modelo de aprender padrões evolutivos diretamente a partir de dados de sequência.

Benchmarks internos mostram que modelos fundamentais de proteínas alcançam desempenho de correlação de Spearman comparável ao de modelos baseados em estrutura, ao mesmo tempo em que exigem ordens de magnitude menos computação e rodam de forma eficiente em uma única GPU. Esse avanço foi destacado na Chemical & Engineering News, o principal veículo de notícias da American Chemical Society.