Avanços da terapia gênica com AAV para DMRI neovascular e doenças hereditárias da retina

A terapia gênica baseada em vírus adenoassociado (AAV) oferece liberação intraocular sustentada de agentes antiangiogênicos com um único tratamento para a degeneração macular relacionada à idade neovascular, com potencial para superar a carga de injeções frequentes exigidas pelas terapias atuais. Entre os principais candidatos clínicos estão RGX-314, ADVM-022, 4D-150 e NG101.

A degeneração macular relacionada à idade neovascular (nAMD) é uma das principais causas de perda visual irreversível em idosos, impulsionada pela neovascularização coroideana e pela desregulação da sinalização do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Globalmente, estima-se que aproximadamente 8,69% dos indivíduos de 45 a 85 anos sejam afetados pela AMD. Enquanto a AMD seca responde por cerca de 85–90% de todos os casos de AMD, a AMD neovascular, embora menos prevalente, é responsável pela maioria das perdas visuais graves e rápidas associadas à doença.

O subtipo é caracterizado pelo desenvolvimento patológico de neovascularização coroideana (CNV), na qual vasos sanguíneos anormais originados da coroide penetram através da membrana de Bruch até o espaço sub-retiniano. Esses vasos recém-formados apresentam extravasamento e são estruturalmente imaturos, aumentando assim a permeabilidade vascular, o edema macular, a hemorragia sub-retiniana e o dano subsequente aos fotorreceptores e ao epitélio pigmentar da retina. O principal fator molecular que impulsiona essa neovascularização é o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que é regulado positivamente em resposta ao estresse oxidativo, à hipóxia e à inflamação retiniana no olho em envelhecimento.

A terapia padrão atual para nAMD envolve injeções intravítreas repetidas de agentes anti-VEGF, como ranibizumab, brolucizumab, aflibercept (com alvo em VEGF-A, VEGF-B e fator de crescimento placentário) e faricimab (com alvo em VEGF-A e angiopoietin-2). Esses biológicos atuam neutralizando o VEGF-A e inibindo sua interação com os receptores de VEGF nas células endoteliais, suprimindo assim o crescimento neovascular e o extravasamento vascular. Embora esses tratamentos tenham melhorado significativamente os desfechos visuais, eles exigem administração frequente, muitas vezes mensal ou bimestral, para manter a eficácia. Essa carga terapêutica afeta tanto os pacientes quanto os sistemas de saúde, resultando em baixa adesão, supressão incompleta da doença e recorrência da atividade da doença.

Os vetores AAV têm demonstrado promessa excepcional devido à capacidade de transduzir células retinianas não divididas, mediar expressão gênica de longo prazo e apresentar imunogenicidade mínima nos tecidos oculares. A expressão, mediada por AAV, de proteínas anti-VEGF poderia eliminar a necessidade de injeções frequentes, aumentando assim a adesão ao tratamento e os resultados clínicos.

Avanços em engenharia de vetores, otimização de promotores e modulação imune vêm sendo buscados juntamente com desafios-chave, como imunidade pré-existente e inflamação. As direções futuras incluem capsídeos de nova geração, esquemas de combinação e seleção precisa de pacientes.

No campo mais amplo da terapia gênica, múltiplas aprovações em doenças genéticas raras demonstraram que a terapia gênica pode tratar doenças. Gargalos de fabricação, limitações de entrega e custos ainda restringem quem pode se beneficiar desses tratamentos avançados. O campo está migrando de curas sob medida, pontuais, para tratamentos que possam realisticamente alcançar pacientes além das doenças mais raras entre as raras.

Muitas das primeiras terapias gênicas aprovadas com direcionamento hepático usam vetores virais adenoassociados (AAV), que entregam genes terapêuticos que permanecem episomais, em vez de se integrarem ao genoma. Essa abordagem pode produzir forte eficácia inicial, mas, à medida que as células hepáticas se dividem e o órgão cresce, o DNA terapêutico pode ser progressivamente diluído, potencialmente reduzindo a expressão gênica ao longo do tempo. Para pacientes pediátricos, cujos fígados ainda estão se expandindo rapidamente, isso levanta questões fundamentais sobre durabilidade, necessidade de redose e se terapias gênicas de dose única podem realmente oferecer benefício permanente.

AAVantgarde Bio está desenvolvendo programas de terapia gênica para doenças hereditárias da retina e trabalhando para enfrentar limitações do tamanho do transgene que têm restringido aplicações de vetores AAV.