Estudo identifica via integrina αV–YAP–CTGF que liga congestão hepática à fibrose

Um estudo recente da Universidade de Osaka descobriu uma via molecular que conecta a congestão hepática crônica à fibrose hepática, à hipertensão portal e ao desenvolvimento de tumor hepático. Os achados podem ajudar a orientar novas terapias potenciais e oferecer um novo alvo potencial para tratamentos destinados a prevenir doença hepática grave.

A congestão hepática crônica, também conhecida como hepatopatia congestiva, frequentemente evolui para fibrose hepática, cirrose e até câncer de fígado. Embora essas associações estejam bem documentadas na literatura médica, os mecanismos moleculares específicos que ligam a congestão à fibrose permaneciam em grande parte desconhecidos.

Para investigar, os pesquisadores se concentraram nas células endoteliais sinusoidais hepáticas, ou LSECs, que formam o revestimento interno dos minúsculos vasos sanguíneos dentro do fígado e são diretamente afetadas quando o fluxo sanguíneo é bloqueado ou desacelerado, como ocorre durante a congestão hepática. A equipe usou transcriptômica de célula única e transcriptômica espacial para estudar amostras de fígado de um modelo murino de congestão e de pacientes com condições como doença hepática associada ao Fontan.

As análises revelaram aumento da atividade de duas moléculas envolvidas na sinalização celular dentro das LSECs: Yes-associated protein (YAP) e connective tissue growth factor (CTGF). A equipe também observou ativação da via da integrina no modelo murino de congestão hepática.

Usando LSECs cultivadas em laboratório, os pesquisadores mostraram que o aumento da pressão hidrostática, semelhante ao que ocorre durante a congestão hepática crônica, ativa YAP por meio da integrina αV, o que, por sua vez, aumenta a regulação de CTGF. A inibição da integrina αV ou o knockout de CTGF nas LSECs melhorou os desfechos no modelo murino, sugerindo uma possível via terapêutica.

A equipe de pesquisa então examinou amostras hepáticas de pacientes com congestão hepática crônica. As análises transcriptômicas de célula única e espacial revelaram o mesmo padrão observado em camundongos: ativação de YAP nas LSECs levando ao aumento dos níveis de CTGF. Acredita-se que essas alterações contribuam diretamente para a progressão da doença.

No geral, o estudo identificou a via integrina αV–YAP–CTGF em células especializadas dos vasos sanguíneos do fígado como uma via que parece conectar a congestão hepática à fibrose. A congestão hepática crônica pode levar a condições graves, como fibrose hepática, hipertensão portal e câncer de fígado, e isso é particularmente relevante para pessoas com cardiopatia congênita que foram submetidas ao procedimento de Fontan, pois elas correm risco de dano hepático relacionado à congestão.

A pressão elevada nos minúsculos vasos sanguíneos do fígado que ocorre durante a congestão crônica também ocorre na cirrose hepática. Os achados podem orientar o desenvolvimento de novos tratamentos não apenas para pacientes com doença hepática relacionada à congestão, mas também para aqueles com cirrose hepática causada por outras condições.