Biomarcador guiado por IA identifica pacientes com alto risco de câncer de fígado antes da formação do tumor

Pesquisadores do RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, no Japão, revelaram uma nova ferramenta preditiva para o carcinoma hepatocelular (HCC), o subtipo mais letal de câncer de fígado. Publicado recentemente na Proceedings of the National Academy of Sciences, o estudo elucida o papel crucial da proteína MYCN em impulsionar a tumorigênese hepática e apresenta um algoritmo inovador de aprendizado de máquina capaz de prever o risco de câncer ao decodificar os microambientes hepáticos que promovem tumor antes mesmo de a malignidade se manifestar.

O câncer de fígado continua a representar um formidável desafio global de saúde, ceifando mais de 800.000 vidas anualmente devido à sua progressão assintomática e às altas taxas de recorrência, que permanecem entre 70 e 80%. Os paradigmas diagnósticos atuais muitas vezes são inadequados para a detecção precoce, o que ressalta a necessidade urgente de biomarcadores que possam identificar pacientes com risco elevado de desenvolver câncer antes da formação do tumor.

A equipe buscou preencher essa lacuna ao focar o gene MYCN, um membro da família MYC de proto-oncogenes, conhecido por estar implicado em vários tipos de câncer, mas cuja função na fisiopatologia hepática não era totalmente compreendida. Para investigar de forma robusta o papel de MYCN na tumorigênese hepática, os pesquisadores empregaram uma abordagem sofisticada de engenharia genética envolvendo injeção hidrodinâmica na veia da cauda para inserir o transposon MYCN diretamente no genoma dos hepatócitos de camundongos. Essa manipulação genética criou um modelo murino com superexpressão forçada de MYCN no tecido hepático.

De forma impressionante, quando MYCN foi coexpresso com uma forma constitutivamente ativa de AKT — uma quinase frequentemente associada ao crescimento e à sobrevivência celular —, um notável 72% desses camundongos geneticamente modificados desenvolveram tumores hepáticos em até 50 dias, recapitulado muitas características histopatológicas e moleculares do HCC humano. Grupos controle que expressavam apenas um dos genes não desenvolveram tumores, ressaltando o potencial oncogênico sinérgico de MYCN em conjunto com a ativação de AKT.

A equipe utilizou transcriptômica espacial, uma técnica de ponta que mapeia a expressão gênica dentro da arquitetura histológica de cortes de tecido. Esse método permite uma resolução sem precedentes para compreender onde e quando ocorrem mudanças na ativação gênica durante a evolução tumoral. Aplicando essa tecnologia ao modelo murino de câncer de fígado associado à disfunção metabólica, os pesquisadores rastrearam mudanças temporais e espaciais na expressão gênica ligadas a regiões com níveis elevados de MYCN mesmo em áreas hepáticas livres de tumor.

A análise de transcriptômica espacial identificou um agrupamento distinto de 167 genes diferencialmente expressos em tecido hepático não tumoral com alta expressão de MYCN — denominado “nicho MYCN”. Esse microambiente parece preparar os hepatócitos e as células ao redor para a transformação maligna, atuando como uma zona permissiva para o início do tumor. Os profundos insights biológicos extraídos dessa assinatura gênica destacam as alterações pré-tumorais que anunciam o surgimento do câncer, abrindo caminhos para interceptar a doença antes de sua progressão.

Com base nesses achados, a equipe desenvolveu um modelo sofisticado de aprendizado de máquina treinado nos dados de transcriptômica espacial. Esse algoritmo quantifica a presença do nicho MYCN ao analisar padrões de expressão gênica característicos desse meio pré-neoplásico. De modo notável, o modelo alcança 93% de acurácia ao distinguir regiões positivas para o nicho MYCN, servindo efetivamente como um biomarcador computacional preditivo do risco de câncer de fígado.

A equipe aplicou o escore do nicho MYCN a conjuntos de dados humanos de HCC. Pacientes cujos tecidos hepáticos não tumorais exibiam escores mais altos do nicho MYCN apresentaram maiores taxas de recorrência tumoral e piores desfechos gerais, destacando o potencial desse biomarcador na prognosticação. Curiosamente, essa correlação foi mais pronunciada quando a pontuação foi baseada em tecido não canceroso, reforçando o conceito de que o microambiente tumoral — antes do câncer evidente — é crucial para determinar o prognóstico do paciente.

Este estudo representa uma mudança de paradigma ao unir transcriptômica espacial de ponta com inteligência artificial para revelar estados biológicos pré-clínicos que predispõem ao início do câncer. O escore do nicho MYCN exemplifica uma nova classe de biomarcadores espaciais que vão além dos marcadores diagnósticos tradicionais ao examinar o contexto microambiental que favorece o surgimento da doença. A equipe de pesquisa pretende aprofundar a investigação dos mecanismos biológicos que sustentam o nicho MYCN.