L’étude identifie la voie intégrine αV–YAP–CTGF reliant la congestion hépatique à la fibrose

Une étude récente de l’Université d’Osaka a mis en évidence une voie moléculaire reliant la congestion hépatique chronique à la fibrose hépatique, à l’hypertension portale et au développement de tumeurs hépatiques. Ces résultats pourraient contribuer à orienter de nouvelles thérapies potentielles et offrir une nouvelle cible potentielle pour prévenir les maladies hépatiques graves.

La congestion hépatique chronique, également appelée hépatopathie congestive, évolue souvent vers une fibrose hépatique, une cirrhose et même un cancer du foie. Bien que ces associations soient bien documentées dans la littérature médicale, les mécanismes moléculaires précis reliant la congestion à la fibrose restaient largement inconnus.

Pour enquêter sur ce phénomène, les chercheurs se sont concentrés sur les cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques, ou LSECs, qui forment le revêtement interne des minuscules vaisseaux sanguins du foie et sont directement affectées lorsque le flux sanguin est bloqué ou ralenti, comme lors d’une congestion hépatique. L’équipe a utilisé la transcriptomique unicellulaire et spatiale pour étudier des échantillons hépatiques provenant d’un modèle murin de congestion et de patients atteints de maladies telles que la Fontan-associated liver disease.

Les analyses ont révélé une activité accrue de deux molécules impliquées dans la signalisation cellulaire au sein des LSECs : Yes-associated protein (YAP) et connective tissue growth factor (CTGF). L’équipe a également observé l’activation de la voie de l’intégrine dans le modèle murin de congestion hépatique.

En utilisant des LSECs cultivées en laboratoire, les chercheurs ont montré qu’une augmentation de la pression hydrostatique, similaire à celle observée lors d’une congestion hépatique chronique, active YAP via l’intégrine αV, ce qui entraîne à son tour une augmentation de l’expression de CTGF. L’inhibition de l’intégrine αV ou l’inactivation de CTGF dans les LSECs a amélioré les résultats dans le modèle murin, suggérant une voie thérapeutique potentielle.

L’équipe de recherche a ensuite examiné des échantillons hépatiques de patients présentant une congestion hépatique chronique. Les analyses transcriptomiques unicellulaires et spatiales ont révélé le même schéma que chez la souris : une activation de YAP dans les LSECs conduisant à une augmentation des niveaux de CTGF. Ces modifications sont considérées comme contribuant directement à la progression de la maladie.

Dans l’ensemble, l’étude a identifié la voie intégrine αV–YAP–CTGF dans des cellules spécialisées des vaisseaux sanguins hépatiques comme une voie semblant relier la congestion hépatique à la fibrose. La congestion hépatique chronique peut entraîner des affections graves telles que la fibrose hépatique, l’hypertension portale et le cancer du foie, et elle est particulièrement pertinente pour les personnes atteintes de cardiopathie congénitale ayant subi la procédure de Fontan, car elles présentent un risque de lésions hépatiques liées à la congestion.

L’augmentation de la pression dans les minuscules vaisseaux sanguins du foie qui survient lors de la congestion chronique se produit également dans la cirrhose hépatique. Ces résultats pourraient orienter le développement de nouveaux traitements non seulement pour les patients atteints d’une maladie hépatique liée à la congestion, mais aussi pour ceux présentant une cirrhose hépatique due à d’autres causes.