Studie identifiziert Integrin-αV–YAP–CTGF-Signalweg, der Leberstauung mit Fibrose verbindet
Eine Studie der University of Osaka identifizierte den Integrin-αV–YAP–CTGF-Signalweg als Verbindung zwischen chronischer Leberstauung und Fibrose. Die Ergebnisse weisen auf ein potenzielles therapeutisches Ziel bei stauungsbedingten Lebererkrankungen hin.
Eine aktuelle Studie der University of Osaka hat einen molekularen Signalweg entdeckt, der chronische Leberstauung mit Leberfibrose, portaler Hypertonie und Lebertumorentwicklung verbindet. Die Ergebnisse könnten dazu beitragen, neue potenzielle Therapien zu entwickeln, und einen möglichen neuen Angriffspunkt für Behandlungen bieten, die schwere Lebererkrankungen verhindern sollen.
Chronische Leberstauung, auch als Stauungshepatopathie bezeichnet, schreitet häufig zu Leberfibrose, Zirrhose und sogar Leberkrebs fort. Obwohl diese Zusammenhänge in der medizinischen Literatur gut dokumentiert sind, blieben die spezifischen molekularen Mechanismen, die Stauung mit Fibrose verbinden, bislang weitgehend unklar.
Zur Untersuchung konzentrierten sich die Forschenden auf lebersinusoidale Endothelzellen, kurz LSECs, die die Innenauskleidung der winzigen Blutgefäße in der Leber bilden und direkt betroffen sind, wenn der Blutfluss blockiert oder verlangsamt ist, wie etwa bei einer Leberstauung. Das Team nutzte Einzelzell- und räumliche Transkriptomik, um Leberproben aus einem Mausmodell der Stauung sowie von Patienten mit Erkrankungen wie der Fontan-assoziierten Lebererkrankung zu analysieren.
Die Analysen zeigten eine erhöhte Aktivität von zwei an der Zellsignalübertragung beteiligten Molekülen in LSECs: Yes-associated protein (YAP) und connective tissue growth factor (CTGF). Das Team beobachtete im Mausmodell der Leberstauung zudem eine Aktivierung des Integrin-Signalwegs.
Mithilfe von im Labor kultivierten LSECs zeigten die Forschenden, dass ein erhöhter hydrostatischer Druck, ähnlich dem bei chronischer Leberstauung, YAP über integrin αV aktiviert, was wiederum CTGF hochreguliert. Die Hemmung von integrin αV oder das Ausschalten von CTGF in LSECs verbesserte die Ergebnisse im Mausmodell, was auf einen potenziellen therapeutischen Ansatz hindeutet.
Anschließend untersuchte das Forschungsteam Leberproben von Patienten mit chronischer Leberstauung. Einzelzell- und räumliche transkriptomische Analysen zeigten dasselbe Muster wie bei den Mäusen: eine YAP-Aktivierung in LSECs, die zu erhöhten CTGF-Spiegeln führte. Es wird angenommen, dass diese Veränderungen direkt zum Fortschreiten der Erkrankung beitragen.
Insgesamt identifizierte die Studie den Integrin-αV–YAP–CTGF-Signalweg in spezialisierten Lebergefäßzellen als einen Signalweg, der offenbar Leberstauung mit Fibrose verbindet. Chronische Leberstauung kann zu schweren Erkrankungen wie Leberfibrose, portaler Hypertonie und Leberkrebs führen und ist besonders relevant für Menschen mit angeborenen Herzfehlern, die sich einem Fontan procedure unterzogen haben, da bei ihnen das Risiko für stauungsbedingte Leberschäden besteht.
Der erhöhte Druck in den winzigen Blutgefäßen der Leber, der bei chronischer Stauung auftritt, findet sich auch bei Leberzirrhose. Die Ergebnisse könnten die Entwicklung neuer Behandlungen nicht nur für Patienten mit stauungsbedingter Lebererkrankung, sondern auch für Menschen mit Leberzirrhose infolge anderer Ursachen unterstützen.