Nanofármaco de ROS autorreforçador e LYTACs à base de ferritina impulsionam a terapia direcionada a tumores
Um nanofármaco autorreforçador gerador de ROS e uma plataforma modular de LYTACs baseada em ferritina representam duas novas estratégias com nanopartículas para terapia direcionada a tumores, com alta carga de fármaco, degradação eficiente de proteínas e inibição do crescimento tumoral in vivo.
Dois estudos recentes descrevem novas estratégias baseadas em nanopartículas para terapia direcionada a tumores. Um apresenta um nanofármaco autorreforçador de ingrediente farmacêutico ativo completo que gera espécies reativas de oxigênio sem excitação externa ou oxigênio, enquanto o outro relata uma plataforma modular de quimeras de direcionamento a lisossomos baseada em ferritina que degrada proteínas de membrana para inibir o crescimento tumoral.
As espécies reativas de oxigênio (ROS) surgiram como agentes terapêuticos promissores no tratamento de tumores. No entanto, as terapias convencionais baseadas em ROS frequentemente sofrem de eficácia antineoplásica diminuída ou completamente perdida devido ao dano insuficiente por estresse oxidativo, decorrente principalmente da capacidade limitada de geração de ROS e da dependência de excitação e oxigênio. Para resolver isso, os pesquisadores desenvolveram um nanofármaco autorreforçador de ingrediente farmacêutico ativo completo (API) (CFL FAND), montado a partir de cloroperoxidase (CPO), Fe3+ e hidroperóxido de ácido linoleico (LAOOH). Essa nanoplataforma utiliza produtos endógenos para reativar o API, permitindo reações em cascata in situ para perturbar a homeostase redox. A CPO catalisa o H2O2 intracelular em ácido hipocloroso (HClO), enquanto o Fe3+ é reduzido pela glutationa a Fe2+, facilitando a geração de radical hidroxila (•OH) via reação de Fenton. Ambos os metabólitos a jusante, HClO e Fe2+, reagem ainda com LAOOH pelo mecanismo de Russell para produzir oxigênio singlete (1O2), alcançando a formação de múltiplas ROS (HClO-•OH–1O2) sem estímulo e sem oxigênio, que amplificam sinergicamente o estresse oxidativo. Os FANDs possuem carga de API excepcionalmente alta (100 wt%) e um perfil de degradação acionado pela acidez tumoral, o que inerentemente aumenta a eficácia terapêutica enquanto minimiza a toxicidade sistêmica.
Em um estudo separado, os pesquisadores desenvolveram uma plataforma modular de LYTAC baseada em ferritina de cadeia pesada humana (HFn), aproveitando sua função de apresentação de peptídeos e a endocitose lisossomal mediada por TfR1. As quimeras de direcionamento a lisossomos (LYTACs) têm potencial terapêutico ao degradar proteínas associadas à patogênese, mas os sistemas atuais de LYTAC frequentemente exigem esforço considerável para construção caso a caso e não possuem uma plataforma modular conveniente. O sistema compreende um arcabouço de HFn bioengenheirado com afinidade aumentada por TfR1 e affibodies específicos para o alvo conjugados à HFn via sistema SpyTag-SpyCatcher. Usando essa abordagem, os HFn-LYTACs degradam eficientemente o receptor do fator de crescimento epidérmico, o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico e o ligante 1 de morte programada. Estudos mecanísticos indicam que a plataforma HFn-LYTAC medeia a degradação por dois mecanismos distintos: uma via endocítica dependente de TfR1, bem como o efeito do tamanho da nanopartícula e do ligante multivalente. In vivo, os HFn-LYTACs inibem o crescimento tumoral com segurança favorável.