Avanços na Terapia com Células CAR-T: Remissões de Longo Prazo, Resultados de Gravidez e Novos Dados de Ensaios Clínicos
Estudos recentes sobre terapia com células CAR-T relatam remissões duráveis de 10 anos em linfoma, gestações saudáveis em pacientes com doenças autoimunes e taxa de resposta de 44% no câncer de fígado. O risco de infecção e a ferroptose mediada por ferro são desafios importantes, enquanto os programas de CAR-T pronto-para-uso avançam.
Descobertas recentes de múltiplos estudos e apresentações destacam tanto a promessa terapêutica quanto os desafios contínuos da terapia com células T de receptor de antígeno quimérico (CAR-T). Dados de acompanhamento de dez anos de um estudo marcante sobre linfoma mostram que uma única infusão pode produzir remissões duráveis, enquanto um estudo internacional separado relata gestações saudáveis em mulheres com doenças autoimunes após o tratamento com células CAR-T. Novos resultados de ensaios clínicos em carcinoma hepatocelular e pesquisas mecanísticas sobre disfunção de células T também ampliam a compreensão da área.
No ensaio clínico de linfoma, 12 de 38 pacientes tratados com uma única dose de terapia com células CAR-T direcionada a CD19 permaneceram livres de linfoma aos 10 anos. A sobrevida livre de linfoma em 10 anos foi de 38% no geral, incluindo 32% entre pacientes com linfoma difuso de grandes células B (LBCL) e 47% entre aqueles com linfoma folicular. Não ocorreram recidivas após 5,4 anos de acompanhamento, e nenhum paciente com linfoma folicular apresentou recidiva após 2,7 anos. A sobrevida global em 10 anos foi de 17% no grupo LBCL e 50% no grupo de linfoma folicular. Os resultados, publicados no New England Journal of Medicine, indicam que a terapia com células CAR-T direcionada a CD19 pode alcançar remissões de longo prazo e pode curar alguns pacientes. Em relação à segurança, dois pacientes tiveram neutropenia persistente de grau 2 ou 3, e nove pacientes desenvolveram segundos cânceres primários, com incidência cumulativa em 10 anos de 21%, em comparação com 11% em uma população pareada.
Um estudo internacional publicado no New England Journal of Medicine examinou gestações após terapia com células CAR-T em mulheres com doenças autoimunes graves. Entre 14 gestações e 8 nascimentos documentados, nenhuma complicação foi relatada, e todos os bebês nasceram saudáveis, com sistema imunológico adequado para a idade. A doença autoimune não retornou durante a gravidez, mesmo com a interrupção da medicação imunossupressora, o que apoia a descontinuação do tratamento e o planejamento familiar para essas pacientes.
Uma coorte piloto de um ensaio clínico de fase 1/2 testou uma estratégia dose-densa para terapia com células CAR-T direcionada a CD19 em linfoma não Hodgkin de células B recidivado/refratário, com uma segunda infusão no dia 14 na mesma dose e sem repetição da depleção linfocitária. Dezessete dos 20 pacientes tratados receberam ambas as infusões. A síndrome de liberação de citocinas de qualquer grau ocorreu em 59% e a neurotoxicidade em 18%. A re-expansão das células CAR-T após a segunda infusão ocorreu em 94% dos pacientes. As taxas de resposta global e completa foram de 47% e 41%, respectivamente. Entre os respondedores, a taxa de duração de resposta em 8 anos foi de 63%, em comparação com 26% em pacientes tratados com infusão única, indicando respostas duráveis com redosagem precoce.
Um ensaio clínico de primeira vez em humanos avaliou o C-CAR031, um produto de células CAR-T específico para GPC3 com receptor II de TGFβ dominante-negativo, em 36 pacientes com carcinoma hepatocelular avançado e refratário ao tratamento. A síndrome de liberação de citocinas ocorreu em 34 pacientes, com dois casos de grau 3, e nove pacientes apresentaram eventos adversos não hematológicos de grau 3 ou superior. Foi observada regressão tumoral em 32 pacientes, com redução mediana máxima de 41,6% nas lesões-alvo. A taxa de resposta objetiva foi de 44,4%, e a duração mediana da resposta foi de 4,4 meses. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 4,2 meses e a sobrevida global mediana foi de 14,2 meses. Análises sugeriram que a perda do antígeno GPC3 e o aumento dos níveis de TGFβ podem contribuir para a resistência.
Pesquisa publicada na Nature Cancer identificou a ferroptose mediada por ferro como um determinante da disfunção das células CAR-T. Análises integradas de amostras clínicas de pacientes com mieloma múltiplo e leucemia linfoblástica aguda mostraram que a rápida expansão das células CAR-T após a infusão é seguida por uma fase de diminuição com características associadas à ferroptose e níveis elevados de ferro sérico. O excesso de ferro intracelular prejudicou a função das células CAR-T ao promover a ferroptose por meio de espécies reativas de oxigênio mitocondriais e peroxidação lipídica, em parte via remodelação lipídica associada à ACSL4. A ablação genética de ACSL4 nas células CAR-T aumentou substancialmente a eficácia antitumoral, apontando para uma barreira alvo para respostas duráveis das células CAR-T.
A infecção continua sendo uma complicação comum e clinicamente significativa após a terapia com células CAR-T, com taxas de infecção relatadas variando de aproximadamente 45% a 72% entre os dados. O período de maior risco está dentro dos primeiros 30 dias após a infusão, mas a vulnerabilidade pode se estender além da janela aguda, especialmente com citopenias persistentes e hipogamaglobulinemia. As infecções precoces são mais frequentemente bacterianas, enquanto as infecções oportunistas se tornam mais proeminentes entre 30 e 100 dias, e a desregulação imunológica de longo prazo pode manter o risco além de 100 dias. As taxas de infecção geralmente excedem 30% a 50%, ressaltando a necessidade de profilaxia estruturada e monitoramento.
Na Reunião Anual da Sociedade Americana de Terapia Gênica e Celular, a Fate Therapeutics apresentou dados sobre seus programas de células CAR-T prontos para uso. Em um estudo de Fase 1 do FT819 no lúpus eritematoso sistêmico, três pacientes que receberam uma dose única sem quimioterapia condicionante alcançaram resposta SRI-4, e dois de três alcançaram estado de baixa atividade da doença lúpica, com depleção dos principais clones de células B durando até 12 meses. Dados pré-clínicos do FT839, uma terapia com células CAR-T dupla direcionada a CD19 e CD38, mostraram depleção de mais de 99% das células B, plasmoblastos e células plasmáticas e mais de 90% das células T ativadas em amostras de artrite reumatoide e LES, poupando células T não ativadas. Dados pré-clínicos do FT836, direcionado aos antígenos MICA/B, demonstraram controle tumoral em múltiplos modelos de xenoenxerto, e a terapia está sendo avaliada em ensaios clínicos para tumores sólidos avançados e mieloma múltiplo recidivado/refratário. O FDA selecionou o FT819 para seu Programa Piloto de Desenvolvimento e Prontidão de Química, Manufatura e Controles.