Atualizações em Imunoterapia do Câncer: STAR-221 não atinge desfecho de SG; Pembrolizumab-IL-2 mostra respostas duráveis

O estudo randomizado de fase 3 STAR-221 demonstrou que a adição do anticorpo anti-TIGIT domvanalimab ao zimberelimabe e à quimioterapia não melhorou a sobrevida global em comparação com nivolumabe mais quimioterapia em pacientes com adenocarcinoma avançado de estômago, junção gastroesofágica ou esôfago HER2-negativo sem tratamento prévio. A primeira análise intermediária do estudo foi apresentada no ESMO GI Cancers Congress 2026.

STAR-221 é um estudo randomizado internacional de fase 3 (NCT05568095) que randomizou 1.040 pacientes 1:1 para receber domvanalimab + zimberelimabe + quimioterapia ou nivolumabe + quimioterapia, sendo a quimioterapia composta por FOLFOX ou CAPOX. O desfecho primário foi a sobrevida global, testada hierarquicamente na população com intenção de tratar, seguida por pacientes com positividade de área tumoral (TAP) ≥5% e TAP ≥1%. Após seguimento mediano de aproximadamente 13 meses, a SG mediana foi de 14,0 meses com domvanalimab + zimberelimabe + quimioterapia versus 13,4 meses com nivolumabe + quimioterapia (HR 1,01; P = 0,526). Não foi observada melhora nos subgrupos definidos por biomarcadores: em pacientes com TAP ≥5%, o HR para SG foi de 1,10, e naqueles com TAP ≥1%, o HR foi de 0,99. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 8,4 meses versus 8,3 meses, e as taxas de resposta objetiva foram de 55% versus 56%. Os perfis de segurança foram consistentes entre os braços, com taxas semelhantes de eventos adversos emergentes do tratamento, incidência comparável de eventos adversos imunes, frequências similares de interrupções e descontinuações do tratamento e nenhum novo sinal de segurança.

Domvanalimab é um anticorpo anti-TIGIT com Fc silenciado, enquanto zimberelimabe é um anticorpo anti-PD-1. O TIGIT é um receptor inibitório expresso em células T e células natural killer que suprime respostas imunes antitumorais; o bloqueio duplo de TIGIT e PD-1 surgiu como uma estratégia promissora para potencializar a ativação das células T além da inibição isolada de PD-1. Estudos anteriores sugeriram atividade clínica encorajadora quando esses agentes foram combinados com quimioterapia, levando ao estudo global de fase 3 STAR-221. Os achados indicam que a inibição dupla de TIGIT/PD-1 não proporcionou benefício clínico adicional em relação ao padrão de cuidado atual baseado em PD-1 nesse cenário.

Em um estudo separado de fase 2, de braço único (identificador ClinicalTrials.gov NCT02964078), um regime de duração fixa de pembrolizumabe anti-PD-1 mais interleucina-2 em alta dose foi avaliado em carcinoma de células renais claras avançado sem tratamento prévio. O acompanhamento de longo prazo (mediana de 76,4 meses) mostrou taxa de resposta objetiva de 73%, com respostas completas em 42% dos pacientes entre os 26 pacientes tratados. A sobrevida global mediana foi superior a 84 meses, com tempo de sobrevida média restrito de 48,6 meses em 5 anos. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 19,3 meses, e o intervalo mediano sem tratamento foi de 23,8 meses; 42% dos pacientes permaneceram sem tratamento no marco de 5 anos. Não ocorreram eventos adversos de grau 5, e nenhum paciente com controle duradouro da doença apresentou toxicidades persistentes de grau ≥2. Análises correlativas identificaram padrões imunes exploratórios associados ao benefício duradouro, incluindo enriquecimento de células natural killer CD16⁺, supressão das frequências de células T PD-1⁺ e ativação coordenada das vias de quimiocinas, complemento e PKC/TGF-β.

Um novo ensaio clínico randomizado de fase II, OPTIM, está testando se a intensificação da terapia imune pode melhorar os desfechos para pessoas com carcinoma espinocelular recorrente ou metastático de cabeça e pescoço. Publicado no British Journal of Cancer, o estudo avalia uma estratégia de tratamento que começa com nivolumabe e depois seleciona o próximo passo com base no status da doença na progressão. Pacientes que apresentam progressão são randomizados para receber nivolumabe-ipilimumabe, combinando o bloqueio de PD-1 com inibição de CTLA-4, ou docetaxel. Ao comparar uma via de intensificação da imunoterapia com uma opção citotóxica convencional após falha inicial do nivolumabe, o ensaio tem como objetivo identificar qual sequência é mais eficaz em cenários reais de progressão. Embora os estudos de fase II não sejam definitivos para orientar mudanças de prática, espera-se que OPTIM gere sinais importantes sobre taxas de resposta, padrões de progressão e benefício clínico sob diferentes vias pós-nivolumabe. O ensaio reflete uma mudança crescente na oncologia em direção ao sequenciamento racional — usando biomarcadores de comportamento clínico, como progressão após imunoterapia de primeira linha, para orientar a próxima linha de tratamento.