Actualizaciones en inmunoterapia oncológica: STAR-221 no alcanza el criterio de valoración de SG; pembrolizumab-IL-2 muestra respuestas duraderas

El ensayo de fase 3 STAR-221 demostró que añadir el anticuerpo anti-TIGIT domvanalimab a zimberelimab y quimioterapia no mejoró la supervivencia global (SG) en comparación con nivolumab más quimioterapia en pacientes con adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico HER2-negativo avanzado no tratado previamente. El primer análisis intermedio del ensayo se presentó en el Congreso ESMO de Cánceres Gastrointestinales 2026.

STAR-221 es un ensayo de fase 3 internacional, aleatorizado (NCT05568095) que asignó 1.040 pacientes en una proporción 1:1 a recibir domvanalimab + zimberelimab + quimioterapia o nivolumab + quimioterapia, con quimioterapia consistente en FOLFOX o CAPOX. El criterio de valoración principal fue la SG, evaluada de forma jerárquica en la población por intención de tratar, seguida de pacientes con positividad del área tumoral (TAP) ≥5% y TAP ≥1%. Tras una mediana de seguimiento de aproximadamente 13 meses, la mediana de SG fue de 14,0 meses con domvanalimab + zimberelimab + quimioterapia en comparación con 13,4 meses con nivolumab + quimioterapia (HR 1,01; P = 0,526). No se observó mejoría en los subgrupos definidos por biomarcadores: en pacientes con TAP ≥5%, la HR para la SG fue de 1,10, y en aquellos con TAP ≥1%, la HR fue de 0,99. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 8,4 meses frente a 8,3 meses, y las tasas de respuesta objetiva fueron del 55% frente al 56%. Los perfiles de seguridad fueron consistentes entre los brazos, con tasas similares de eventos adversos emergentes del tratamiento, incidencia comparable de eventos adversos inmunomediados, frecuencias similares de interrupciones y discontinuaciones del tratamiento, y sin nuevas señales de seguridad.

Domvanalimab es un anticuerpo anti-TIGIT con un Fc silente, mientras que zimberelimab es un anticuerpo anti-PD-1. TIGIT es un receptor inhibidor expresado en linfocitos T y células asesinas naturales que suprime las respuestas inmunitarias antitumorales; el doble bloqueo de TIGIT y PD-1 ha surgido como una estrategia prometedora para mejorar la activación de los linfocitos T más allá de la inhibición de PD-1 sola. Estudios anteriores sugirieron una actividad clínica alentadora cuando estos agentes se combinaban con quimioterapia, lo que condujo al ensayo mundial de fase 3 STAR-221. Los hallazgos indican que la doble inhibición de TIGIT/PD-1 no proporcionó un beneficio clínico adicional sobre el estándar de atención actual basado en PD-1 en este contexto.

En un ensayo de fase 2 de un solo brazo separado (ClinicalTrials.gov identificador NCT02964078), se evaluó un régimen de duración fija de pembrolizumab anti-PD1 más interleucina-2 en dosis altas en carcinoma de células renales claras avanzado no tratado previamente. El seguimiento a largo plazo (mediana de 76,4 meses) mostró una tasa de respuesta objetiva del 73%, con respuestas completas en el 42% de los pacientes entre los 26 pacientes tratados. La mediana de SG fue >84 meses, con un tiempo de supervivencia medio restringido a 5 años de 48,6 meses. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 19,3 meses, y el intervalo mediano sin tratamiento fue de 23,8 meses; el 42% de los pacientes permaneció sin tratamiento en el momento de los 5 años. No se produjeron eventos adversos de grado 5, y ningún paciente con control duradero de la enfermedad experimentó toxicidades persistentes de grado ≥2. Los análisis correlativos identificaron patrones inmunitarios exploratorios asociados con el beneficio duradero, incluido el enriquecimiento de células asesinas naturales CD16⁺, la supresión de las frecuencias de linfocitos T PD-1⁺ y la activación coordinada de las vías de quimiocinas, complemento y PKC/TGF-β.

Un nuevo ensayo clínico aleatorizado de fase II, OPTIM, está evaluando si la intensificación del tratamiento inmunoterápico puede mejorar los resultados en personas con carcinoma de células escamosas recurrente o metastásico de cabeza y cuello. Publicado en British Journal of Cancer, el estudio evalúa una estrategia de tratamiento que comienza con nivolumab y luego selecciona el siguiente paso según el estado de la enfermedad en el momento de la progresión. Los pacientes que muestran progresión se asignan aleatoriamente a nivolumab-ipilimumab, que combina el bloqueo de PD-1 con la inhibición de CTLA-4, o a docetaxel. Al comparar una ruta de intensificación de la inmunoterapia frente a una opción citotóxica convencional tras el fracaso inicial del nivolumab, el ensayo pretende identificar qué secuencia es más eficaz en escenarios reales de progresión. Aunque los ensayos de fase II no son definitivos para guiar cambios en la práctica clínica, se espera que OPTIM genere señales importantes sobre las tasas de respuesta, los patrones de progresión y el beneficio clínico bajo diferentes vías posteriores al nivolumab. El ensayo refleja un cambio creciente en oncología hacia la secuenciación racional, utilizando biomarcadores de comportamiento clínico, como la progresión después de la inmunoterapia de primera línea, para guiar la siguiente línea de tratamiento.