Update zur Krebsimmuntherapie: STAR-221 verfehlt Gesamtüberlebens-Endpunkt; Pembrolizumab-IL-2 zeigt anhaltende Remissionen

Die Phase-3-Studie STAR-221 zeigte, dass die Hinzunahme des Anti-TIGIT-Antikörpers Domvanalimab zu Zimberelimab und Chemotherapie das Gesamtüberleben im Vergleich zu Nivolumab plus Chemotherapie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem HER2-negativem fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder der Speiseröhre nicht verbesserte. Die erste Interimsanalyse der Studie wurde auf dem ESMO GI Cancers Congress 2026 vorgestellt.

STAR-221 ist eine randomisierte, internationale Phase-3-Studie (NCT05568095), in der 1.040 Patienten 1:1 randomisiert wurden, um entweder Domvanalimab + Zimberelimab + Chemotherapie oder Nivolumab + Chemotherapie zu erhalten, wobei die Chemotherapie entweder aus FOLFOX oder CAPOX bestand. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, das hierarchisch in der Intention-to-treat-Population getestet wurde, gefolgt von Patienten mit Tumor-Area-Positivität (TAP) ≥5% und TAP ≥1%. Nach einer medianen Nachbeobachtung von etwa 13 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben 14,0 Monate mit Domvanalimab + Zimberelimab + Chemotherapie gegenüber 13,4 Monaten mit Nivolumab + Chemotherapie (HR 1,01; P = 0,526). In den Biomarker-definierten Subgruppen wurde keine Verbesserung beobachtet: Bei Patienten mit TAP ≥5% betrug die HR für das Gesamtüberleben 1,10, bei denen mit TAP ≥1% lag die HR bei 0,99. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 8,4 Monate gegenüber 8,3 Monaten, und die objektiven Ansprechraten lagen bei 55% gegenüber 56%. Die Sicherheitsprofile waren in beiden Armen konsistent, mit ähnlichen Raten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse, vergleichbarer Inzidenz immunvermittelter unerwünschter Ereignisse, ähnlichen Häufigkeiten von Behandlungsunterbrechungen und -abbrüchen sowie keinen neuen Sicherheitssignalen.

Domvanalimab ist ein Fc-silenter Anti-TIGIT-Antikörper, während Zimberelimab ein Anti-PD-1-Antikörper ist. TIGIT ist ein inhibitorischer Rezeptor, der auf T-Zellen und natürlichen Killerzellen exprimiert wird und antitumorale Immunantworten unterdrückt; die duale Blockade von TIGIT und PD-1 hat sich als vielversprechende Strategie erwiesen, um die T-Zell-Aktivierung über die alleinige PD-1-Inhibition hinaus zu verstärken. Frühere Studien deuteten auf eine ermutigende klinische Aktivität hin, wenn diese Wirkstoffe mit Chemotherapie kombiniert wurden, was zur globalen Phase-3-Studie STAR-221 führte. Die Ergebnisse zeigen, dass die duale TIGIT/PD-1-Inhibition in diesem Setting keinen zusätzlichen klinischen Nutzen gegenüber dem derzeitigen PD-1-basierten Behandlungsstandard erbrachte.

In einer separaten einarmigen Phase-2-Studie (ClinicalTrials.gov-Kennung NCT02964078) wurde ein Schema mit fester Dauer aus Anti-PD-1-Pembrolizumab plus hochdosiertem Interleukin-2 bei behandlungsnaiven Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom evaluiert. Die Langzeitnachbeobachtung (median 76,4 Monate) zeigte eine objektive Ansprechrate von 73%, mit vollständigen Remissionen bei 42% der 26 behandelten Patienten. Das mediane Gesamtüberleben betrug >84 Monate, mit einer 5-Jahres-Restricted-Mean-Survival-Zeit von 48,6 Monaten. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 19,3 Monate, und das mediane behandlungsfreie Intervall lag bei 23,8 Monaten; 42% der Patienten blieben zum 5-Jahres-Zeitpunkt behandlungsfrei. Es traten keine Grad-5-unerwünschten Ereignisse auf, und kein Patient mit dauerhafter Krankheitskontrolle erlebte anhaltende Toxizitäten ≥ Grad 2. Korrelative Analysen identifizierten explorative Immunmuster, die mit dauerhaftem Nutzen verbunden waren, darunter eine Anreicherung von CD16⁺-natürlichen Killerzellen, eine Unterdrückung der Häufigkeit PD-1⁺-T-Zellen sowie eine koordinierte Aktivierung von Chemokin-, Komplement- und PKC/TGF-β-Signalwegen.

Eine neue randomisierte klinische Phase-II-Studie namens OPTIM untersucht, ob eine eskalierende Immuntherapie die Ergebnisse für Menschen mit rezidiviertem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs verbessern kann. Die im British Journal of Cancer berichtete Studie evaluiert eine Behandlungsstrategie, die mit Nivolumab beginnt und den nächsten Schritt basierend auf dem Krankheitsstatus bei Progression auswählt. Patienten mit Progression werden randomisiert entweder Nivolumab-Ipilimumab, das eine PD-1-Blockade mit CTLA-4-Hemmung kombiniert, oder Docetaxel zugeteilt. Durch den Vergleich einer Immuntherapie-Intensivierung mit einer konventionellen zytotoxischen Option nach initialem Nivolumab-Versagen zielt die Studie darauf ab, herauszufinden, welche Sequenz in realen Progressionsszenarien wirksamer ist. Obwohl Phase-II-Studien nicht für praxisverändernde Empfehlungen ausreichen, wird erwartet, dass OPTIM wichtige Signale zu Ansprechraten, Progressionsmustern und klinischem Nutzen unter verschiedenen Post-Nivolumab-Pfaden liefert. Die Studie spiegelt einen wachsenden Wandel in der Onkologie hin zu rationaler Sequenzierung wider – unter Verwendung von Biomarkern des klinischen Verhaltens, wie etwa Progression nach Erstlinien-Immuntherapie, um die nächste Behandlungslinie zu steuern.