Actualités en immunothérapie du cancer : STAR-221 n'atteint pas son critère de survie globale ; le pembrolizumab-IL-2 montre des réponses durables

L'essai de phase 3 STAR-221 a démontré que l'ajout de l'anticorps anti-TIGIT domvanalimab au zimberelimab et à la chimiothérapie n'améliorait pas la survie globale par rapport au nivolumab plus chimiothérapie chez des patients atteints d'un adénocarcinome avancé HER2-négatif de l'estomac, de la jonction gastro-œsophagienne ou de l'œsophage, non traités auparavant. La première analyse intermédiaire de l'essai a été présentée au congrès ESMO GI Cancers 2026.

STAR-221 est un essai randomisé international de phase 3 (NCT05568095) qui a randomisé 1 040 patients selon un rapport 1:1 pour recevoir soit domvanalimab + zimberelimab + chimiothérapie, soit nivolumab + chimiothérapie, la chimiothérapie consistant en un schéma FOLFOX ou CAPOX. Le critère principal était la survie globale, testée de manière hiérarchique dans la population en intention de traiter, puis chez les patients présentant une positivité de la zone tumorale (TAP) ≥5 % et TAP ≥1 %. Après un suivi médian d'environ 13 mois, la survie globale médiane était de 14,0 mois avec domvanalimab + zimberelimab + chimiothérapie, contre 13,4 mois avec nivolumab + chimiothérapie (HR 1,01 ; P = 0,526). Aucune amélioration n'a été observée dans les sous-groupes définis par biomarqueurs : chez les patients avec TAP ≥5 %, le HR pour la survie globale était de 1,10, et chez ceux avec TAP ≥1 %, le HR était de 0,99. La survie sans progression médiane était de 8,4 mois contre 8,3 mois, et les taux de réponse objective de 55 % contre 56 %. Les profils de sécurité étaient comparables entre les bras, avec des taux similaires d'événements indésirables liés au traitement, une incidence comparable des événements indésirables immuno-médiés, des fréquences similaires d'interruptions et d'arrêts de traitement, et aucun nouveau signal de sécurité.

Le domvanalimab est un anticorps anti-TIGIT à Fc silencieux, tandis que le zimberelimab est un anticorps anti-PD-1. TIGIT est un récepteur inhibiteur exprimé sur les lymphocytes T et les cellules natural killer, qui supprime les réponses immunitaires antitumorales ; le double blocage de TIGIT et de PD-1 est apparu comme une stratégie prometteuse pour renforcer l'activation des lymphocytes T au-delà de la seule inhibition de PD-1. Des études antérieures avaient suggéré une activité clinique encourageante lorsque ces agents étaient associés à la chimiothérapie, ce qui a conduit à l'essai mondial de phase 3 STAR-221. Ces résultats indiquent que la double inhibition TIGIT/PD-1 n'a pas apporté de bénéfice clinique supplémentaire par rapport au standard de soins actuel fondé sur PD-1 dans ce contexte.

Dans un essai distinct de phase 2 à un seul bras (identifiant ClinicalTrials.gov NCT02964078), un schéma de durée fixe associant le pembrolizumab anti-PD-1 à de l'interleukine-2 à haute dose a été évalué chez des patients naïfs de traitement atteints d'un carcinome rénal à cellules claires avancé. Le suivi à long terme (médiane de 76,4 mois) a montré un taux de réponse objective de 73 %, avec des réponses complètes chez 42 % des 26 patients traités. La survie globale médiane était supérieure à 84 mois, avec un temps de survie moyen restreint à 5 ans de 48,6 mois. La survie sans progression médiane était de 19,3 mois et l'intervalle médian sans traitement de 23,8 mois ; 42 % des patients étaient toujours sans traitement à 5 ans. Aucun événement indésirable de grade 5 n'est survenu, et aucun patient présentant un contrôle durable de la maladie n'a présenté de toxicités persistantes de grade ≥2. Des analyses corrélatives ont identifié des profils immunitaires exploratoires associés à un bénéfice durable, notamment un enrichissement en cellules natural killer CD16⁺, la suppression des fréquences des lymphocytes T PD-1⁺, et une activation coordonnée des voies des chimiokines, du complément et des voies PKC/TGF-β.

Un nouvel essai clinique randomisé de phase II, OPTIM, évalue si une escalade de l'immunothérapie peut améliorer les résultats des personnes atteintes d'un carcinome épidermoïde récidivant ou métastatique de la tête et du cou. Publié dans le British Journal of Cancer, l'étude évalue une stratégie thérapeutique qui débute par le nivolumab, puis sélectionne l'étape suivante en fonction du statut de la maladie à la progression. Les patients en progression sont randomisés pour recevoir soit le nivolumab-ipilimumab, qui associe le blocage de PD-1 à l'inhibition de CTLA-4, soit le docétaxel. En comparant une voie d'intensification de l'immunothérapie à une option cytotoxique classique après échec initial du nivolumab, l'essai vise à déterminer quelle séquence est la plus efficace dans les scénarios de progression en conditions réelles. Bien que les essais de phase II ne soient pas déterminants pour modifier les recommandations de pratique, OPTIM devrait générer des signaux importants sur les taux de réponse, les profils de progression et le bénéfice clinique selon les différentes stratégies post-nivolumab. L'essai reflète l'évolution croissante de l'oncologie vers un séquençage rationnel, qui utilise des biomarqueurs du comportement clinique, tels que la progression après une immunothérapie de première ligne, pour guider la ligne de traitement suivante.